《英发现细菌利用类似语言的化学信号进行通讯》

  • 来源专题:生物科技领域知识集成服务
  • 编译者: 陈云伟
  • 发布时间:2014-05-07
  • 英国爱丁堡大学的研究人员发现细菌利用类似人类语言的形式进行通讯,不同之处在于它们利用的是化学信号,而不是词语。这种“语言”使细菌种群兴旺,研究人员希望通过切断这种“语言”来设计新药用于治疗细菌感染,从而避免细菌对药物产生耐药性。

    科学家指出,大量危险细菌对抗生素的耐药性正不断增加,对人类健康带来了严重威胁,因此,当前可控的细菌感染会随着细菌耐药性的增加而因缺乏特效药物成为人类健康的威胁。

    截至目前,人们只知道仅有人类和其他灵长类动物能以这种组合通讯(combinatorialcommunication)的形式进行对话,即信号可以根据对话的内容具有不同的含义。然而,该研究却发现细菌间的通讯信号是两个信号的组合,不同于细菌自己的信号。

    研究人员指出,当前多数针对感染的治疗是简单地阻断细菌间所有的“对话”,但是这样会明显改变细菌“对话”的途径并有助于耐药性菌株的存活。因此,更加微小的干预,仅阻止特定的可以伤害人类的信号,或许在治疗感染方面具有同等效果,但不会带来细菌的耐药性。研究人员目前仅在细菌表面开展了与其社会性相关的研究,并分析与疾病的关系,最重要的一步是解码细菌之间通讯的“语言”。

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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
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    •         4月9日,《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所杨琛研究组题为The cyanobacterial ornithine-ammonia cycle involves an arginine dihydrolase 的研究论文。该研究利用动态代谢流量组与代谢组分析技术发现了一条新的代谢途径,并且揭示了该途径为蓝藻适应环境所必需及其重要的进化及生态学意义。   生物在进化过程中形成适应外界营养环境变化的代谢系统及调控机制。例如,陆生动物进化出著名的鸟氨酸-尿素循环,用于处理食物中蛋白质分解代谢所产生的大量氨,而细菌和植物缺乏这一代谢途径。蓝藻(又名蓝细菌)是地球上最早出现的光合自养生物,它们利用水作为电子供体,利用太阳光能将CO2还原成有机碳化合物,并释放出自由氧,在地球生物圈形成和发展过程中起了关键作用。蓝藻广泛分布于自然界,包括各种水体和土壤中,对生物地球化学循环有非常重要的贡献。同时蓝藻在生物技术应用方面也极具潜力。尽管蓝藻在进化、生态、环境及生物技术等方面扮演着重要角色,但它们适应环境变化的细胞代谢动态调节机制仍不清楚。   中国科学院合成生物学重点实验室杨琛研究组利用前期开发的动态代谢流量组与代谢组分析技术,研究了蓝藻对外界氮源扰动的代谢响应,发现细胞内鸟氨酸和精氨酸之间存在活跃的代谢循环。进而发现该循环包含一步新的生化反应,即精氨酸双水解酶催化精氨酸水解生成鸟氨酸和氨。研究表明在氮源充足条件下鸟氨酸-氨循环促使氮同化及存储以最大速率进行,而在氮源匮乏时该循环使得细胞中的氮储存迅速分解,从而满足细胞的生长需要。因此,鸟氨酸-氨循环具有氮存储和活化的功能,对于蓝藻适应环境氮源缺乏和变化极其重要。与动物体内的鸟氨酸-尿素循环相比,鸟氨酸-氨循环更为古老,它的存在提示不同物种为适应其生存环境可能进化出各种鸟氨酸循环。鸟氨酸-氨循环在蓝藻中广泛存在,包括许多海洋固氮蓝藻,因此这一代谢途径对于海洋氮固定乃至地球的氮循环具有重要贡献。专家评论这项工作将引起化学生物学和微生物学领域研究学者的广泛关注,并对海洋学和农业方面的研究产生影响,同时在代谢工程和合成生物学领域应用前景广阔。   植生生态所博士研究生张昊为论文第一作者,研究员杨琛为通讯作者。该工作是与该所研究员、中国科学院院士赵国屏等合作完成的,得到了国家自然科学基金委、科技部和中国科学院等的项目资助。
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-03-10
    • 利用机器学习算法,麻省理工学院的研究人员发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中,这种药物杀死了许多世界上最具问题的致病细菌,包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。 该计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物,其设计目的是挑选出使用不同于现有药物的机制杀死细菌的潜在抗生素。 “我们想开发一个平台,让我们利用人工智能开启一个新时代的抗生素药物发现,”詹姆斯·柯林斯说,医学工程和科学领域教授的麻省理工学院的医学工程和科学研究所(ime)和生物工程系。“我们的方法揭示了这种神奇的分子,它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。” 在他们的新研究中,研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素,他们计划进一步测试。他们相信这个模型也可以用来设计新药,基于他们对化学结构的了解,使药物能够杀死细菌。 麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)电子工程与计算机科学的德尔塔电子学教授Regina Barzilay说:“机器学习模型可以在硅材料中探索大型的化学空间,这对于传统的实验方法来说是非常昂贵的。” Barzilay和Collins是麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的联合领导,他们是这项研究的资深作者,该研究发表在今天的《细胞》杂志上。这篇论文的第一作者是Jonathan Stokes,他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后。 一个新的管道 在过去的几十年里,很少有新的抗生素被开发出来,而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂,需要大量的时间投入,而且通常局限于化学多样性的狭窄范围。 柯林斯说:“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机,这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性,以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。” 为了寻找完全新颖的化合物,他与Barzilay,Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang,Kyle Swanson和Wengong Jin进行了合作,他们以前已经开发了机器学习计算机模型,可以训练这些模型来分析分子的结构。可以使它们具有特定的特性,例如杀死细菌的能力。 使用预测性计算机模型进行“ insilico”筛查的想法并不新鲜,但是直到现在,这些模型还不足以准确地转化药物发现。以前,分子被表示为反映某些化学基团存在与否的载体。但是,新的神经网络可以自动学习这些表示,将分子映射到连续的向量中,这些向量随后用于预测其特性。 在这种情况下,研究人员设计了他们的模型,以寻找能够使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为此,他们在大约2500个分子上训练了该模型,其中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。 对该模型进行训练后,研究人员在Broad Institute的Drug Repurposed Hub(约6,000种化合物的库)中对其进行了测试。该模型选出了一种分子,该分子被认为具有很强的抗菌活性,并且化学结构不同于任何现有的抗生素。使用不同的机器学习模型,研究人员还表明该分子可能对人体细胞具有低毒性。 在“ 2001年:太空漫游”的虚构人工智能系统之后,研究人员决定将这种分子称为halicin,此前已对其进行了可能的糖尿病药物研究。研究人员针对从患者身上分离并在实验室培养皿中生长的数十种细菌菌株进行了测试,发现它能够杀死许多对治疗有抵抗力的细菌,包括艰难梭菌,鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对他们测试的每个物种都起作用,除了铜绿假单胞菌(一种难以治疗的肺病原体)外。 为了测试盐蛋白在活体动物中的功效,研究人员将其用于治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠,鲍曼不动杆菌是一种细菌,感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美军士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性,但是使用含盐蛋白的药膏可在24小时内完全清除感染。 初步研究表明,halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。除其他功能外,此梯度对于产生ATP(细胞用来存储能量的分子)是必不可少的,因此,如果梯度破裂,细胞将死亡。研究人员说,这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。 “当您处理可能与膜成分相关的分子时,细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变往往要复杂得多。不断进化,”斯托克斯说。 在这项研究中,研究人员发现,在30天的治疗期内,大肠杆菌对halicin没有产生任何抗性。相反,细菌在一到三天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性,并且在30天后,细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。 研究人员计划与制药公司或非营利组织合作,进一步研究halicin,以期将其开发用于人类。 优化分子 在鉴定了halicin之后,研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子,该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间,就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。 在针对五种细菌的实验室测试中,研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性,其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并筛选更多ZINC15数据库。 研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如,他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能,从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。