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《PNAS：新研究揭示IL-6信号阻断疗法可有效治疗重症新冠肺炎》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-09-03

  • 随着世界各国竞相开发SARS-CoV-2（导致COVID-19的新型冠状病毒）疫苗，科学家们正在努力了解在活动性病毒感染后，它究竟如何导致一系列似乎长期存在的症状。在一项新的研究中，来自日本大阪大学和大阪羽曳野市医疗中心的研究人员确定了一种有效的治疗方法，用于治疗许多重症COVID-19患者中出现的致命性炎症反应过度激活。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome”。

    细胞因子是一组小蛋白，可以增强或抑制我们身体对感染、创伤和癌症等疾病的免疫反应。它们的主要作用之一是刺激炎症，从而启动愈合过程。问题是，过度刺激炎症反应会产生一系列有害的并发症，从哮喘到严重的自身免疫性疾病。其中的一种称为细胞因子释放综合征（CRS）的并发症见于对微生物感染或创伤产生超免疫反应的患者，可导致多器官衰竭甚至死亡。

    论文第一作者、大阪大学的Sujin Kang说，“尽管知道哪些细胞因子参与其中，但目前仍没有针对CRS的特异性免疫疗法，治疗仅限于支持性护理。为了更好地了解CRS发病的分子机制，我们首先研究了91名经确诊出现与细菌性败血症、急性呼吸窘迫综合征或烧伤相关的CRS的患者（三组患者）体内的细胞因子谱。”

    引人注目的是，这三组患者的促炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-10和MCP-10水平升高，还有一种称为PAI-1的蛋白，它能引起全身血管（包括肺部血管）出现小血凝块（blood clot）。重要的是，PAI-1水平的增加与更严重的肺炎病例有关，而肺炎是COVID-19患者中常见的死亡原因。

    鉴于IL-6与其他细胞因子和PAI-1的水平呈正相关，这些研究人员得出结论，IL-6信号对感染或创伤后CRS的出现至关重要，可能在COVID-19的发病机制中发挥作用。

    论文通讯作者、大阪大学的Tadamitsu Kishimoto说，“对重症COVID-19患者的细胞因子谱的研究发现，在疾病过程的早期，IL-6增加，导致PAI-1从血管中释放。值得注意的是，存在严重呼吸障碍的COVID-19患者的PAI-1水平明显更高。”

    不过最显著的是，当重症COVID-19患者接受一种名为托珠单抗（Actemra）的人单克隆抗体类药物治疗时，这种药物可以阻断IL-6信号转导，PAI-1水平迅速下降，严重的疾病症状得到缓解。因此，IL-6信号阻断可能对CRS和COVID-19中的严重呼吸并发症的治疗都是有用的。

  • 原文来源：https://www.pnas.org/content/early/2020/08/20/2010229117; https://medicalxpress.com/news/2020-08-antibody-blockade-effective-treatment-severe.html;http://news.bioon.com/article/6777922.html
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  • 《3项揭示免疫疗法疗效新预测因子的研究》
    • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
    • 编译者：张学博
    • 发布时间：2020-03-21
    • 现有针对癌症的免疫疗法主要集中在免疫系统中的杀伤性T细胞，提高它们识别并攻击癌细胞的能力，但只有20%的患者对免疫疗法有应答。2020年1月15日，Nature杂志同期刊登了分别来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）、瑞典隆德大学（Lund University）、美国德克萨斯大学安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的3项独立研究，结果同时表明在多组不同类型癌症患者中观察到，当B细胞在肿瘤内形成一种称为“三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures，TLS）”的细胞团时，患者接受免疫疗法会有更好的疗效。证明了个体进行免疫治疗时，T细胞并非唯一有能力与癌症抗争的免疫细胞，肿瘤中存在的两个关键免疫成分——B细胞和三级淋巴样结构，同样与良好的预后相关。Nature杂志同期发表相关评论文章，本文对这三篇论文及评论文章进行了整理概括。 肿瘤中B细胞的存在被认为是患者存活率高的预测因子，但是有研究称，B细胞既具有抗肿瘤又具有促肿瘤的作用。这些不同的研究结果反映了B细胞在肿瘤中可能具有多种作用。B细胞抗肿瘤功能的一个组成部分是B细胞激活。该过程涉及肿瘤来源的蛋白质与细胞表面的B细胞受体蛋白质的结合，以及随后将这些肿瘤来源的蛋白质加工成较小片段的抗原，其他辅因子也同时参与激活。被激活的B细胞可以释放出能识别肿瘤细胞的抗体，使其受到免疫系统其他细胞因子的攻击（称为抗体依赖性细胞死亡的过程），并且可以通过向T细胞提供肿瘤抗原来诱导T细胞，从而使T细胞有效地靶向肿瘤细胞，但肿瘤中的B细胞也会产生抑制因子，从而阻碍免疫细胞的功能（图1）。这些可能是抑制免疫系统的信号分子，或者是B细胞表面的抑制性分子，它们阻碍了人体靶向和杀死肿瘤细胞的能力。 TLS是免疫细胞（主要是T细胞和B细胞）的聚集体，它们是免疫刺激反应产生的。成熟的TLS在称为生发中心（germinal centre）的结构内部区域培养B细胞的发育和功能，而未成熟的TLS不包含合适的生发中心，并且可能无法培养完整的B细胞功能。肿瘤中TLS的存在还与许多类型的癌症患者的存活率增加相关。目前的3项研究在免疫疗法的背景下证实了这一趋势，表明B细胞浸润到肿瘤中以及TLS的存在与免疫疗法的治疗反应改善有关。 法国国家健康与医学研究院的研究人员研究了软组织肉瘤亚型中608份肿瘤的基因表达谱，基于肿瘤微环境的组成建立免疫分类，并识别5种不同的表型：低免疫（A和B），高免疫（D和E）和高度血管化（C）组。对独立验证队列的原位分析表明，E类的特征是TLS的存在，该结构包含T细胞和滤泡树突状细胞，尤其富含B细胞。即使在高或低CD8+ T细胞和细胞毒性含量的情况下，B细胞也是最强的预后因素。E组在一项2期临床试验中证明了使用派姆单抗（pembrolizumab）对抗PD1疗法的应答率高，患者生存率提高。这项工作证实了软组织肉瘤患者的免疫亚型，并揭示了富含B细胞的TLS具有治疗潜力，在其他癌症中可能具有更广泛的应用。 隆德大学的研究人员使用转移性黑素瘤的临床样本研究了B细胞在抗肿瘤反应中的作用，发现与肿瘤相关的CD8+T细胞和CD20+共同存在与其他临床变量无关，B细胞与存活率提高相关。CXCR5和CXCL13与CD20结合的免疫荧光染色揭示了在这些CD8 + 、CD20 +肿瘤中形成了TLS。研究人员获得了TLS相关的基因特征，该特征可预测接受免疫检查点阻断剂治疗的患者的临床结局。此外，富含B细胞的肿瘤伴随着TCF7 +初始和/或记忆T细胞水平升高。没有TLS的肿瘤中的T细胞具有功能异常的分子表型。结果表明，通过赋予不同的T细胞表型，TLS在黑素瘤的免疫微环境中发挥关键作用。提示应继续探索诱导TLS形成的治疗策略，改善对癌症免疫疗法的应答。 美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员进行了批量RNA测序，发现B细胞标志物是应答者和非应答者肿瘤中表达最差的基因。该研究进一步使用计算方法来评估该人群和另外两个接受免疫检查点阻断剂治疗的人群（黑素瘤和肾细胞癌患者）的免疫和基质成分。组织学评估突出了B细胞在TLS内的定位。通过批量和单细胞RNA测序评估了B细胞的潜在功能性贡献，并证明了B细胞在应签患者中的克隆扩增和独特功能状态。这些研究表明，B细胞和TLS在免疫检查点阻断剂治疗反应中发挥潜在作用，有望成为新的生物标志物和治疗靶标。 以上研究还证明，在治疗过程中，TLS普遍存在于那些对治疗有应答的肿瘤患者中。TLS存在的时间很重要，如果在治疗前存在TLS，则可以认为TLS是患者对免疫疗法应答的预测指标，而治疗期间存在TLS则表明，正在操纵免疫细胞的关键组合以诱导TLS的形成。鉴定这些细胞组分可以帮助开发新的有效的免疫疗法。 除了这些相互印证、协同作用的结果，3项研究中的每项都突出了B细胞或TLS在抗肿瘤免疫中的独特作用。首先，隆德大学研究人员证明TLS中的B细胞与可能最终靶向肿瘤细胞的杀伤性T细胞协同作用。第二，法国国家健康与医学研究院的研究人员描述肉瘤中成熟TLS的典型特征。这意味着成熟的TLS可能存在于通常不被免疫细胞浸润的肿瘤部位，这种现象还是首次发现。第三，美国安德森癌症中心的研究人员发现与无应答者相比，应答者中B细胞受体的多样性增加。这表明应答者中的B细胞比非应答者中的B细胞有更强的特异性识别肿瘤抗原的能力。 关于临床意义，这3项研究表明应优先考虑增强B细胞应答的治疗方法，并以与T细胞介导的免疫治疗方法相互补充。研究人员接下来应该关注是否可以将B细胞工程化为靶向特定的肿瘤抗原，这与目前工程化靶向抗原的T细胞的研究类似。在个体接受了基于T细胞的免疫疗法后，是否可以通过诱导B细胞在TLS中形成来改善免疫疗法。未来还需要将现有疗法与利用B细胞和TLS的方法结合起来，进一步开发有效的B细胞特异性免疫疗法。
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  • 《新冠疫情：1693万！罗氏IL-6受体抑制剂Actemra(托珠单抗)治疗重症COVID-19肺炎III临床失败！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-07-30
    • 目前，新冠肺炎疫情仍在全球蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年07月29日20时，全球累计确诊超过1693万例，死亡超过66.4万例。新冠疫情形势空前严峻，各国政府正在紧急授权，将有潜力的药物/疗法用于重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的治疗。 近日，罗氏（Roche）公布评估IL-6受体抑制剂Actemra/RoActemra（雅美罗®，通用名：tocilizumab，托珠单抗）治疗COVID-19相关肺炎住院成人患者III期COVACTA试验（NCT04320615）的更新数据。该试验由罗氏与美国生物医学高级研究和发展局（BARDA）合作开展。 结果显示，研究没有达到改善临床状态的主要终点，也没有达到关键次要终点（包括第4周患者死亡率的差异）。但是，接受托珠单抗治疗的患者出院时间呈现积极趋势。COVACTA研究没有发现托珠单抗的任何新安全信号。罗氏将进一步分析试验结果，以充分了解数据。研究结果将在同行评议期刊上发表。 罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“全世界的人都在等待COVID-19的进一步有效治疗方案，我们对COVACTA在第4周的临床状态和死亡率方面都没有显示出益处感到失望。我们将继续收集证据，以更全面地了解托珠单抗在COVID-19相关肺炎中的作用。我们感谢世界各地的患者和医生，他们在公共卫生危机中帮助我们迅速完成了这项研究，同时坚持了科学严谨的最高标准。我们将继续努力帮助抗击COVID-19大流行。” RoActemra/Actemra（雅美罗®，托珠单抗）是罗氏研制的一款靶向IL-6受体的单抗药物，该药已在中国上市，用于治疗类风湿性关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。在美国和欧盟，tocilizumab还被批准治疗与嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗相关的严重且危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。 值得一提的是，托珠单抗是首个被批准治疗CRS的药物。此前，科学家发现，在COVID-19治疗方面，在重症隔离病区救治过程中，IL-6为主的细胞因子风暴即CRS是病情转危、患者死亡的重要原因。 COVACTA是评估托珠单抗治疗严重COVID-19相关肺炎的第一个全球性、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，评估了安慰剂+标准护理、静脉注射托珠单抗+标准护理的安全性和有效性。主要和次要终点包括第4周的临床状态、死亡率、机械通气和重症监护室（ICU）变量。研究中，患者随机分组进行治疗后，将被随访60天。严重COVID-19相关肺炎住院成人患者的临床状态主要终点采用7分等级量表进行测量，该量表根据重症监护和/呼吸机的使用以及补充氧气的需要跟踪患者的临床状态。 该研究的关键临床和安全性结果总结如下： ——未达到主要终点：在第4周，采用7分等级量表进行评估，托珠单抗组患者和安慰剂组患者在临床状态方面的差异没有统计学意义（p=0.36；优势比OR[95%CI]=1.19[0.81,1.76]，统计学上显著的优势比大于1将有利于托珠单抗）； ——4周死亡率没有差异：治疗4周内，托珠单抗组死亡率为19.7%、安慰剂组为19.4%，差异为0.3%（95%CI:-7.6%,8.2%；p=0.9410）。 ——出院或准备出院时间：托珠单抗组与安慰剂组相比出院或准备出院的时间更短。具体数据为：托珠单抗组出院或准备出院的中位时间为20天（95%CI:17,27）、安慰剂组为28天（95%CI:20,NE）（p=0.0370）。然而，由于未达到主要终点，这种差异不被视为具有统计学意义。 ——无呼吸机天数：托珠单抗组与安慰剂组相比无呼吸机天数的差异无统计学意义。具体数据为：托珠单抗组无呼吸机天数的中位数为22天、安慰剂组为16.5天，差异为5.5天（95%CI:-2.8,13.0；p=0.3202）。 ——感染率无差异：在治疗第4周，托珠单抗组和安慰剂组感染率分别为38.3%、40.6%，严重感染率分别为21.0%、25.9%。 ——安全性：该研究中没有发现托珠单抗新的安全信号。 除了COVACTA，罗氏还发起了几项研究，以进一步研究托珠单抗作为COVID-19相关肺炎患者的潜在治疗方法，包括2个III期临床试验REMDACTA和EMPACTA，以及II期MARIPOSA试验。此外，也有一些独立的试验正在评估托珠单抗治疗COVID-19相关肺炎。
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