《托珠单抗治疗重症新冠肺炎免疫应答机制揭示》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-08-10
  • 记者从中国科学技术大学获悉,该校生命科学与医学部瞿昆教授团队研究揭示了托珠单抗能够有效治疗重症新冠肺炎患者的原因。托珠单抗的治疗在减弱单核细胞炎症因子风暴对机体带来损伤的同时,可以维持新冠肺炎患者正常的抗病毒免疫应答,为“科大方案”提供了理论依据。该研究成果日前发表在《自然·通讯》上。

    在新冠肺炎疫情暴发初期,中国科大生命科学与医学部魏海明教授与中国科大附属第一医院徐晓玲教授迅速组成联合攻关团队,提出了传统药物托珠单抗联合常规治疗的“科大方案”并展开临床实验,该方案由于可靠的疗效被纳入新冠诊疗方案第七版,已被20多个国家采用。

    在该研究中,研究团队应用单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术,对两例重症新冠肺炎患者在治疗初期和治疗缓解期的外周血单个核细胞进行分析,发现重症新冠肺炎患者特有的单核细胞亚群,该亚群高显着表达炎性细胞因子风暴相关基因,可能参与介导重症患者的炎症反应,而托珠单抗治疗则明显减弱患者单核细胞的炎性免疫应答。

    科研人员在进一步研究中还发现了参与调控炎性细胞因子风暴的重要转录调控因子,可能作为治疗疾病的潜在药物靶点。此外,研究人员还对CD8+T细胞和B细胞进行了研究,结果发现在托珠单抗治疗后,以CD8+T细胞为代表的细胞免疫应答和以B细胞为代表的体液免疫应答均有一定程度提高。以上结果说明托珠单抗对重症新冠肺炎患者的治疗,有效减弱了炎性细胞因子风暴可能对机体带来的损伤,同时可以帮助机体持续维持高水平的抗病毒免疫应答,从而有效治疗疾病。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6776958.html
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  • 《PNAS:新研究揭示IL-6信号阻断疗法可有效治疗重症新冠肺炎》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-03
    • 随着世界各国竞相开发SARS-CoV-2(导致COVID-19的新型冠状病毒)疫苗,科学家们正在努力了解在活动性病毒感染后,它究竟如何导致一系列似乎长期存在的症状。在一项新的研究中,来自日本大阪大学和大阪羽曳野市医疗中心的研究人员确定了一种有效的治疗方法,用于治疗许多重症COVID-19患者中出现的致命性炎症反应过度激活。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome”。 细胞因子是一组小蛋白,可以增强或抑制我们身体对感染、创伤和癌症等疾病的免疫反应。它们的主要作用之一是刺激炎症,从而启动愈合过程。问题是,过度刺激炎症反应会产生一系列有害的并发症,从哮喘到严重的自身免疫性疾病。其中的一种称为细胞因子释放综合征(CRS)的并发症见于对微生物感染或创伤产生超免疫反应的患者,可导致多器官衰竭甚至死亡。 论文第一作者、大阪大学的Sujin Kang说,“尽管知道哪些细胞因子参与其中,但目前仍没有针对CRS的特异性免疫疗法,治疗仅限于支持性护理。为了更好地了解CRS发病的分子机制,我们首先研究了91名经确诊出现与细菌性败血症、急性呼吸窘迫综合征或烧伤相关的CRS的患者(三组患者)体内的细胞因子谱。” 引人注目的是,这三组患者的促炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-10和MCP-10水平升高,还有一种称为PAI-1的蛋白,它能引起全身血管(包括肺部血管)出现小血凝块(blood clot)。重要的是,PAI-1水平的增加与更严重的肺炎病例有关,而肺炎是COVID-19患者中常见的死亡原因。 鉴于IL-6与其他细胞因子和PAI-1的水平呈正相关,这些研究人员得出结论,IL-6信号对感染或创伤后CRS的出现至关重要,可能在COVID-19的发病机制中发挥作用。 论文通讯作者、大阪大学的Tadamitsu Kishimoto说,“对重症COVID-19患者的细胞因子谱的研究发现,在疾病过程的早期,IL-6增加,导致PAI-1从血管中释放。值得注意的是,存在严重呼吸障碍的COVID-19患者的PAI-1水平明显更高。” 不过最显著的是,当重症COVID-19患者接受一种名为托珠单抗(Actemra)的人单克隆抗体类药物治疗时,这种药物可以阻断IL-6信号转导,PAI-1水平迅速下降,严重的疾病症状得到缓解。因此,IL-6信号阻断可能对CRS和COVID-19中的严重呼吸并发症的治疗都是有用的。
  • 《Cell:揭示新冠肺炎导致嗅觉丧失机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-20
    • 在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学和西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现了一种可能解释为何COVID-19患者会失去嗅觉的机制。具体而言,他们发现感染大流行病病毒SARS-CoV-2会间接调低嗅觉受体(OR)的作用,即鼻子中神经细胞(即神经元)表面的蛋白,可以探测与气味有关的分子。相关研究结果于2022年2月1日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia”。 这项新研究还可能阐明COVID-19对其他类型脑细胞的影响,以及COVID-19的其他挥之不去的神经系统影响,如“脑雾”、头痛和抑郁。 实验表明这种病毒在嗅觉组织的神经元附近的存在带来了能感知并对抗感染的免疫细胞---小胶质细胞和T细胞--的涌入。这些作者说,这些免疫细胞释放称为细胞因子的蛋白,改变了嗅觉神经元的遗传活动,即使这种病毒不能感染它们。根据他们的理论,免疫细胞的活动在其他情况下会迅速消散,而在大脑中,免疫信号的持续存在会降低表达嗅觉受体的基因的活性。 论文共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心微生物系教授Benjamin tenOever博士说,“我们的发现为COVID-19的嗅觉丧失提供了第一个机制上的解释,而且这可能是新冠长期后遗症(long COVID-19)生物学的基础。除了tenOever团队的另一项研究(Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.01.017)之外,这项研究还表明,感染人体中不到1%细胞的大流行病毒SARS-CoV-2如何能够在如此多的器官中造成如此严重的损害。” 结构变化 这些作者说,COVID-19感染的一个独特症状是嗅觉丧失,没有像感冒病毒等其他感染那样的鼻塞。在大多数情况下,嗅觉丧失只持续几周,但对于超过12%的COVID-19患者来说,嗅觉功能障碍持续存在,表现为嗅觉能力持续下降(嗅觉减退)或一个人对同一气味的感知方式发生变化(嗅觉倒错)。 为了深入了解COVID-19诱导的嗅觉丧失,这些作者探索了SARS-CoV-2感染在金仓鼠和从23例人类尸体上提取的嗅觉组织中的分子后果。仓鼠代表了一个很好的模型,它们是比人类更依赖嗅觉的哺乳动物,而且更容易受到鼻腔感染。 这些研究结果建立在多年来的发现之上,即开启基因的过程涉及复杂的三维关系,其中DNA片段根据关键信号或多或少地被细胞的基因读取复合物所访问,一些DNA链形成环结构而产生长距离的相互作用,使基因得以稳定读取。一些基因在开放和活跃的染色质“区室”---容纳基因的蛋白复合物--中运作,而其他染色质区室是紧凑和封闭的,是“核结构(nuclear architecture)”的一部分。 在这项新的研究中,实验证实,SARS-CoV-2感染和对其的免疫反应,降低了影响嗅觉受体形成的染色体DNA链的开放和活性,以及形成环结构激活基因表达的能力。在仓鼠和人类嗅觉神经组织中,这些作者检测到嗅觉受体表达的持续和广泛的下调。他们发布的另一项研究表明嗅觉神经元连接到敏感的大脑区域,鼻腔内持续发生的免疫细胞反应可能影响情绪和清晰思考的能力(认知),这与新冠长期后遗症相一致。 在仓鼠身上记录的实验显示,在可能影响嗅觉的短期变化自然恢复后,嗅觉神经元受体的下调仍然存在。这些作者说,这表明COVID-19对基因表达的染色体调控造成了更持久的破坏,代表了一种“核记忆(nuclear memory)”的形式,即使在SARS-CoV-2被清除后也可能阻止嗅觉受体转录的恢复。 tenOever说,“意识到嗅觉依赖于染色体之间‘脆弱的’基因组相互作用具有重要意义。如果嗅觉基因表达在每次免疫系统以某些方式破坏染色体间的接触时都会停止,那么失去的嗅觉可能作为‘煤矿中的金丝雀’,在其他症状出现之前提供SARS-CoV-2病毒正在破坏脑组织的任何早期信号,并提出治疗的新方法。” 在下一步,这些作者正在研究用类固醇治疗新冠长期后遗症的仓鼠是否能抑制破坏性的免疫反应(炎症)以保护核结构。  参考资料: Marianna Zazhytska et al. Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024. Mechanism Revealed Behind Loss of Smell with COVID-19 https://nyulangone.org/news/mechanism-revealed-behind-loss-smell-covid-19