现有针对癌症的免疫疗法主要集中在免疫系统中的杀伤性T细胞，提高它们识别并攻击癌细胞的能力，但只有20%的患者对免疫疗法有应答。2020年1月15日，Nature杂志同期刊登了分别来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）、瑞典隆德大学（Lund University）、美国德克萨斯大学安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的3项独立研究，结果同时表明在多组不同类型癌症患者中观察到，当B细胞在肿瘤内形成一种称为“三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures，TLS）”的细胞团时，患者接受免疫疗法会有更好的疗效。证明了个体进行免疫治疗时，T细胞并非唯一有能力与癌症抗争的免疫细胞，肿瘤中存在的两个关键免疫成分——B细胞和三级淋巴样结构，同样与良好的预后相关。Nature杂志同期发表相关评论文章，本文对这三篇论文及评论文章进行了整理概括。
肿瘤中B细胞的存在被认为是患者存活率高的预测因子，但是有研究称，B细胞既具有抗肿瘤又具有促肿瘤的作用。这些不同的研究结果反映了B细胞在肿瘤中可能具有多种作用。B细胞抗肿瘤功能的一个组成部分是B细胞激活。该过程涉及肿瘤来源的蛋白质与细胞表面的B细胞受体蛋白质的结合，以及随后将这些肿瘤来源的蛋白质加工成较小片段的抗原，其他辅因子也同时参与激活。被激活的B细胞可以释放出能识别肿瘤细胞的抗体，使其受到免疫系统其他细胞因子的攻击（称为抗体依赖性细胞死亡的过程），并且可以通过向T细胞提供肿瘤抗原来诱导T细胞，从而使T细胞有效地靶向肿瘤细胞，但肿瘤中的B细胞也会产生抑制因子，从而阻碍免疫细胞的功能（图1）。这些可能是抑制免疫系统的信号分子，或者是B细胞表面的抑制性分子，它们阻碍了人体靶向和杀死肿瘤细胞的能力。
TLS是免疫细胞（主要是T细胞和B细胞）的聚集体，它们是免疫刺激反应产生的。成熟的TLS在称为生发中心（germinal centre）的结构内部区域培养B细胞的发育和功能，而未成熟的TLS不包含合适的生发中心，并且可能无法培养完整的B细胞功能。肿瘤中TLS的存在还与许多类型的癌症患者的存活率增加相关。目前的3项研究在免疫疗法的背景下证实了这一趋势，表明B细胞浸润到肿瘤中以及TLS的存在与免疫疗法的治疗反应改善有关。
法国国家健康与医学研究院的研究人员研究了软组织肉瘤亚型中608份肿瘤的基因表达谱，基于肿瘤微环境的组成建立免疫分类，并识别5种不同的表型：低免疫（A和B），高免疫（D和E）和高度血管化（C）组。对独立验证队列的原位分析表明，E类的特征是TLS的存在，该结构包含T细胞和滤泡树突状细胞，尤其富含B细胞。即使在高或低CD8+ T细胞和细胞毒性含量的情况下，B细胞也是最强的预后因素。E组在一项2期临床试验中证明了使用派姆单抗（pembrolizumab）对抗PD1疗法的应答率高，患者生存率提高。这项工作证实了软组织肉瘤患者的免疫亚型，并揭示了富含B细胞的TLS具有治疗潜力，在其他癌症中可能具有更广泛的应用。
隆德大学的研究人员使用转移性黑素瘤的临床样本研究了B细胞在抗肿瘤反应中的作用，发现与肿瘤相关的CD8+T细胞和CD20+共同存在与其他临床变量无关，B细胞与存活率提高相关。CXCR5和CXCL13与CD20结合的免疫荧光染色揭示了在这些CD8 + 、CD20 +肿瘤中形成了TLS。研究人员获得了TLS相关的基因特征，该特征可预测接受免疫检查点阻断剂治疗的患者的临床结局。此外，富含B细胞的肿瘤伴随着TCF7 +初始和/或记忆T细胞水平升高。没有TLS的肿瘤中的T细胞具有功能异常的分子表型。结果表明，通过赋予不同的T细胞表型，TLS在黑素瘤的免疫微环境中发挥关键作用。提示应继续探索诱导TLS形成的治疗策略，改善对癌症免疫疗法的应答。
美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员进行了批量RNA测序，发现B细胞标志物是应答者和非应答者肿瘤中表达最差的基因。该研究进一步使用计算方法来评估该人群和另外两个接受免疫检查点阻断剂治疗的人群（黑素瘤和肾细胞癌患者）的免疫和基质成分。组织学评估突出了B细胞在TLS内的定位。通过批量和单细胞RNA测序评估了B细胞的潜在功能性贡献，并证明了B细胞在应签患者中的克隆扩增和独特功能状态。这些研究表明，B细胞和TLS在免疫检查点阻断剂治疗反应中发挥潜在作用，有望成为新的生物标志物和治疗靶标。
以上研究还证明，在治疗过程中，TLS普遍存在于那些对治疗有应答的肿瘤患者中。TLS存在的时间很重要，如果在治疗前存在TLS，则可以认为TLS是患者对免疫疗法应答的预测指标，而治疗期间存在TLS则表明，正在操纵免疫细胞的关键组合以诱导TLS的形成。鉴定这些细胞组分可以帮助开发新的有效的免疫疗法。
除了这些相互印证、协同作用的结果，3项研究中的每项都突出了B细胞或TLS在抗肿瘤免疫中的独特作用。首先，隆德大学研究人员证明TLS中的B细胞与可能最终靶向肿瘤细胞的杀伤性T细胞协同作用。第二，法国国家健康与医学研究院的研究人员描述肉瘤中成熟TLS的典型特征。这意味着成熟的TLS可能存在于通常不被免疫细胞浸润的肿瘤部位，这种现象还是首次发现。第三，美国安德森癌症中心的研究人员发现与无应答者相比，应答者中B细胞受体的多样性增加。这表明应答者中的B细胞比非应答者中的B细胞有更强的特异性识别肿瘤抗原的能力。
关于临床意义，这3项研究表明应优先考虑增强B细胞应答的治疗方法，并以与T细胞介导的免疫治疗方法相互补充。研究人员接下来应该关注是否可以将B细胞工程化为靶向特定的肿瘤抗原，这与目前工程化靶向抗原的T细胞的研究类似。在个体接受了基于T细胞的免疫疗法后，是否可以通过诱导B细胞在TLS中形成来改善免疫疗法。未来还需要将现有疗法与利用B细胞和TLS的方法结合起来，进一步开发有效的B细胞特异性免疫疗法。
