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《10月20日_来自一种领先的候选疫苗的全长SARS-CoV-2刺突蛋白的结构分析》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-11-16

  • 10月20日_来自一种领先的候选疫苗的全长SARS-CoV-2刺突蛋白的结构分析
    Science期刊于10月20日出版了美国拉霍亚斯克里普斯研究所等机构的文章“Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate”，报道了来自一种先领先的候选疫苗的全长SARS-CoV-2刺突蛋白的结构分析。
    文章称，目前针对SARS-CoV-2冠状病毒的疫苗主要针对SARS-CoV-2刺突糖蛋白，这是中和抗体的主要靶点。该团队基于聚山梨酯80（PS80）洗涤剂中配制的全长刺突蛋白，对诺瓦瓦克斯医药公司（Novavax）的一种领先的亚单位候选疫苗进行了低温电镜和位点特异性聚糖分析。该研究结果显示，刺突蛋白免疫原的稳定的融合前构象与已公布的刺突蛋白外域结构在S1亚基处略有不同。该团队还观察到了刺突三聚体之间的新型相互作用，从而可以形成更高阶的刺突复合物。文章称，本研究证实了全长刺突蛋白免疫原的结构完整性，并为解释这种多价纳米颗粒免疫原的免疫反应提供了基础。
    原文链接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abe1502

  • 原文来源：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abe1502
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    • 严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）于2002-2003年在全球爆发。与SARS-CoV同属β冠状病毒（β-CoV）属的SARS-CoV-2在2019年底出现，传播迅速，到2020年9月全球感染人数超过2800万。由SARS-CoV-2引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）被世界卫生组织（WHO）宣布为大流行病。作为应对措施，几种SARS-CoV-2候选疫苗正在开发，并在临床试验的不同阶段进行测试。SARS-CoV-2刺突糖蛋白（S蛋白）三聚体是疫苗开发的重点，这是因为它是宿主免疫防御的主要靶标。 与其他1型融合蛋白一样，SARS-CoV-2融合前S蛋白三聚体是相对稳定的，在S蛋白与人细胞表面上的ACE2受体结合和遭受蛋白酶切割后，会发生结构重排，从而从融合前构象变为融合后构象。稳定化的SARS-CoV-2 S蛋白胞外结构域在融合前构象下的结构已被解析出，并与SARS-CoV的S蛋白相类似。 在一项新的研究中，来自美国斯克利普斯研究所的研究人员描述了一种先进的候选SARS-CoV-2 S疫苗（NVAX-CoV2373）的结构，这种候选疫苗是基于包括跨膜结构域（TM）和胞质尾区（cytoplasmic tail, CT）的全长S蛋白（氨基酸残基1～1273）开发的。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate”。 作为这种候选疫苗中的最终构建体，SARS-CoV-2-3Q-2P也在S1/S2多碱性切割位点（polybasic cleavage site，即含有多个精氨酸残基的切割位点,其中精氨酸是碱性氨基酸）上进行修饰，使之从原先的RRAR突变为QQAQ，从而使得它具有蛋白酶抗性，与此同时在S2融合核心的K986和V987残基处进行2个脯氨酸替换以增强它的稳定性，从而产生SARS-CoV-2 3Q-2P-FL蛋白。 从昆虫细胞中表达和纯化的3Q-2P-FL蛋白，在0.01％（v/v）聚山梨酯80（PS 80）洗涤剂中配制。为了表征3Q-2P-FL免疫原的结构完整性，这些研究人员在Matrix-M佐剂存在的情况下，对在PS 80下重建的3Q-2P-FL进行了阴性染色电镜成像，从而再现了正在人类中测试的疫苗配方。这种成像显示这种三聚体3Q-2P-FL蛋白以游离三聚体或多三聚体玫瑰花结（multi-trimer rosette）的形式存在，后者含有多达14个三聚体而且它们的跨膜结构域封闭在PS 80洗涤剂的胶束核（micellar core）中。NVAX-CoV2373纳米颗粒疫苗配方中的3Q-2P-FL蛋白紧密簇聚可能导致比单独的可溶性三聚体更强的免疫反应，这一点类似于其他的病毒糖蛋白免疫原（流感病毒的HA蛋白和RSV病毒的 F蛋白）。 此外，这些研究人员还对在PS 80下重建的3Q-2P-FL进行了低温电镜（cryo-EM）成像和位点特异性聚糖分析。他们发现3Q-2P-FL免疫原的稳定的融合前构象在S1亚基上与之前已发表的S蛋白胞外结构域结构略有差异。他们还观察到这种全长的3Q-2P-FL三聚体之间的新型相互作用，从而允许形成更高阶的S蛋白复合物。 这项研究证实了这种全长的3Q-2P-FL蛋白免疫原的结构完整性，并为解释这种多价纳米颗粒免疫原的免疫反应提供了依据。
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  • 《7月21日_科学家分析SARS-CoV-2刺突蛋白的不同构象状态》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：zhangmin
    • 发布时间：2020-07-28
    • 7月21日，Science期刊上发表题为“Distinct conformational states of SARS-CoV-2 spike protein”的文章。文章指出，控制SARS-CoV-2大流行迫切需要干预策略。三聚体病毒刺突（S）蛋白催化病毒与靶细胞膜之间的融合，以启动感染。文章中，研究人员报告了刺突蛋白的两种低温电磁结构，分别代表其融合前（2.9Å分辨率）和融合后（3.0Å分辨率）构象。融合前三聚体具有三个受体结合域，该结合域被邻近融合肽的片段所夹住。融合后结构被N-连接的聚糖修饰，表明可能对宿主免疫反应和恶劣的外部条件具有保护作用。这些发现提高了人们对SARS-CoV-2侵入机制的理解，并可能指导疫苗和疗法的开发。 原文链接： https://science.sciencemag.org/content/early/2020/07/20/science.abd4251?rss=1
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