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《7月21日_科学家分析SARS-CoV-2刺突蛋白的不同构象状态》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-07-28

  • 7月21日，Science期刊上发表题为“Distinct conformational states of SARS-CoV-2 spike protein”的文章。文章指出，控制SARS-CoV-2大流行迫切需要干预策略。三聚体病毒刺突（S）蛋白催化病毒与靶细胞膜之间的融合，以启动感染。文章中，研究人员报告了刺突蛋白的两种低温电磁结构，分别代表其融合前（2.9Å分辨率）和融合后（3.0Å分辨率）构象。融合前三聚体具有三个受体结合域，该结合域被邻近融合肽的片段所夹住。融合后结构被N-连接的聚糖修饰，表明可能对宿主免疫反应和恶劣的外部条件具有保护作用。这些发现提高了人们对SARS-CoV-2侵入机制的理解，并可能指导疫苗和疗法的开发。

    原文链接：

    https://science.sciencemag.org/content/early/2020/07/20/science.abd4251?rss=1

  • 原文来源：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/07/20/science.abd4251?rss=1
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    • 自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 （acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日，中国疾病预防控制中心（China CDC）从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻，预后良好。到目前为止，一些患者已经出现严重的肺炎，肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。 SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。 与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域（RBD）与它们共同的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，介导病毒进入宿主细胞。在此之前，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。 SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）变体D614G在全球范围内取代了祖先病毒，并且在几个月内达到了接近固定化的程度。 在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G在人类肺细胞、结肠细胞以及在通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物（包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲）的ACE2同源物而允许被病毒感染的细胞上，比它的祖先病毒更具感染力。相关研究结果于2020年9月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant”。 D614G没有改变S蛋白的合成、加工或整合到SARS-CoV-2病毒颗粒中，但由于较快的解离速度，D614G对ACE2的亲和力降低。 通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明，D614G破坏了S蛋白的原聚体（protomer）之间的接触，使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态，这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是，靶向S蛋白受体结合结构域（RBD）的抗体的中和效力并没有减弱。
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  • 《10月21日_COVID-19刺突蛋白的隐藏状态》
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    • 编译者：zhangmin
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    • 据EurekAlert!网站10月21日消息，美国加利福尼亚大学伯克利分校联合国际团队正在将超级计算机驱动的分子动力学模拟与单分子实验结合起来用于揭示SARS-CoV-2 的秘密。特别是他们正在研究刺突蛋白，这是病毒与人类细胞结合并开始将病毒RNA插入细胞的过程的一部分。 刺突蛋白进入细胞并开始复制有三个关键阶段：首先，刺突蛋白需要从封闭构型转变为开放构型。其次，刺突蛋白与细胞外的受体结合。这种结合触发了刺突蛋白内部的构象变化，并允许另一种人类蛋白质裂解刺突。最后，刺突新暴露的表面与宿主细胞膜相互作用，使病毒RNA进入并劫持细胞。 显微镜图像为建立蛋白质中每个原子及其环境（水、离子和细胞受体）的模型提供了一个有用的起点。研究人员观察到S蛋白在与宿主细胞膜上的受体蛋白对接之前进入了一种中间状态。这种中间状态可以用于药物靶标，以防止S蛋白引发病毒感染。 研究称，刺突蛋白通过复杂的相互作用网络牢固地与其受体结合。如果只是打破这些相互作用之一，仍然将无法停止这种结合。这就是为什么一些基础药物开发研究可能无法产生理想结果的原因。如果有可能防止刺突蛋白从关闭状态变为打开状态或防止第三个中间状态变为打开状态则可能有助于治疗。 原文链接：https://eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uota-hso102120.php
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