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《高效广谱抗冠状病毒的融合抑制剂，通过靶向高能介导膜融合的病毒S蛋白以抑制病毒感染》

  • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2020-06-19

  • 我们在本文中建立了SARS-CoV-2的S蛋白介导的细胞-细胞融合测定，发现SARS-CoV-2与SARS-CoV相比显示出优异的质膜融合能力。SARS-CoV-2与SARS-CoV的HR1和HR2同源性分别为92.6%和100%，在HR1的融合核心区，有8个氨基酸残基的差异，通过晶体分析，这些氨基酸差异可能使SARS-CoV-2的HR1和HR2的相互作用增强以及6-HB更稳定，因而导致病毒感染能力变强。然后作者研制了一系列脂肽类物质，发现EK1C4是对抗SARS-CoV-2 的S蛋白介导的膜融合、假病毒感染和live病毒感染的最有效膜融合抑制剂，IC50s分别为1.3nM、15.8 nM和36.5 nM，比此前该团队设计的广谱冠状病毒融合抑制剂EK1强约241、149倍和67倍。EK1C4还对其他人类冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）以及SARSr-CoV的膜融合和感染作用非常有效，潜在地抑制了4种人冠状病毒包括SARS-CoV-2的复制。此外，EK1C4还可以保护小鼠免受 HCoV-OC43的感染，结果表明EK1C4对预防和治疗目前正在流行的SARS-CoV-2和新兴的SARSr-CoV感染很有潜力。

  • 原文来源：;https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x
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    • 编译者：陈方
    • 发布时间：2020-04-08
    • 3月12日复旦大学等机构合作在bioRxiv上预发表论文“Inhibition of SARS-CoV-2 infection (previously 2019-nCoV) by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”。研究者使用SARS-CoV-2尖峰（S）蛋白介导的细胞-细胞融合测定，发现SARS-CoV-2显示出质膜融合能力优于SARS-CoV。研究者解析了SARS-CoV-2 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射线晶体结构，发现HR1域中的几个突变氨基酸残基与HR2域的互动增强。研究者之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1，它靶向HR1结构域，并可以抑制受测试的多种人类冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）的感染。然后，研究者开发了一系列脂肽，发现EK1C4是针对SARS-CoV-2 S蛋白介导的膜融合和假病毒感染的最有效融合抑制剂，IC50分别为1.3和15.8 nM，其效力为EK1肽的241和149倍。EK1C4对其他测试的人冠状病毒假病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV）的膜融合和假病毒感染也非常有效，可有效抑制4种活人冠状病毒（包括SARS-CoV-2）的复制。HCoV-OC43刺激前或刺激后在小鼠鼻内应用EK1C4可保护小鼠不受感染，提示EK1C4可用于当前循环的SARS-CoV-2和新出现的SARSr-CoVs的感染预防和治疗。
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  • 《2月11日_跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂是2019-nCoV靶向插入序列诱导病毒感染性增强的潜在抗病毒药物》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：xuwenwhlib
    • 发布时间：2020-02-13
    • 2月11日_跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂是2019-nCoV靶向插入序列诱导病毒感染性增强的潜在抗病毒药物 1.时间：2020年2月11日 2.机构或团队：同济大学医学院附属同济医院、沈阳药科大学生命科学与生物制药学院、第二军医大学长征医院肿瘤科等 3.事件概要： 2月11日，同济大学医学院附属同济医院等研究机构的研究人员在bioRxiv预印版平台发表论文“The transmembrane serine protease inhibitors are potential antiviral drugs for 2019-nCoV targeting the insertion sequence-induced viral infectivity enhancement”，为2019-nCoV的病毒感染性增加提供了生物信息学和结构证据，并表明跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂是针对TMPRSS2的2019-nCoV感染的抗病毒治疗选择。 2019年12月，2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）在中国湖北武汉市引发了持续的肺炎暴发。该病毒通过细胞受体识别和膜融合进入宿主细胞。前者基于血管紧张素转化酶II（ACE2）。在后一过程中，II型跨膜丝氨酸蛋白酶（TTSP）在刺突蛋白的裂解和激活中起重要作用。在该研究中，研究人员使用正常人肺和胃肠系统的单细胞转录组来鉴定ACE2和TTSP共表达的细胞组成和比例。结果表明，TMPRSS2与ACE2在吸收性肠上皮细胞、食管上皮细胞和肺AT2细胞中高表达，提示TMPRSS2在2019-nCoV感染中的起重要作用。另外，序列和结构比对表明，675-QTQTNSPRRARSVAS-679是介导2019-nCoV刺突蛋白的关键序列，并且存在一个插入序列（680-SPRR-683）。研究人员推测该插入序列，特别是R682和R683处的暴露结构，可能会增强TMPRSS2的识别和切割活性，然后增加其病毒感染性。 *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。 4.附件： 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.08.926006v1.article-info
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