2024年4月4日，加州大学旧金山分校药物化学系和心血管研究所的William F. DeGrado等人在Science发表了题为De novo design of drug-binding proteins with predictable binding energy and specificity的文章。
人工智能实现的构象和序列空间采样与基于物理的模型无缝对接，设计了具有精确预定义的结合亲和力、特异性的蛋白质。该方法(结合位点聚合基序Convergent Motifs for Binding Sites[COMBS])，可以在寻找完成结合位点的特异性和方向性较差但能量有利的范德华和疏水相互作用之前，仅对能够形成这种相互作用的序列和结构进行采样。为了实现复杂极性分子的结合，对配体-蛋白质相互作用的有利几何形状进行采样是至关重要的。
尽管vdMs和COMBS是与rosetta序列设计结合使用，但也可以很容易地用于改进各种最近开发的基于条件扩散模型的蛋白质设计算法的采样和/或评分。从头蛋白的MD模拟仅偶尔用于深入了解从头蛋白质设计。模拟使用了2ms，通过这种方法能够区分成功和不成功的设计，这表明在这个时间尺度上的模拟是有用的。自由能计算以前没有应用于设计的蛋白质。在本案例中，仅使用设计的模型作为输入结构，计算与实验测量的结合自由能相关性较高。说明可以通过使用完全理性的设计标准和“基于物理”的力场来评估复合物，设计对小分子具有高亲和力(Kd<5nM)的蛋白质。
