病毒样颗粒（virus-like particle, VLP）是由病毒衣壳蛋白（capsid protein, CP）自组装形成的球形或管状蛋白纳米结构，具有与天然病毒衣壳类似的结构，不含基因组、无感染性。近年来其在疫苗开发、药物靶向递送、生物医学成像与传感、组织工程等众多领域展现出独特的研究与应用价值。
作为天然的纳米材料，VLP的均一性（homogeneity）和稳定性是两个重要的性质。病毒CP的自组装由于缺少次要衣壳蛋白、核酸等元件，往往存在多态性（polymorphism）现象，即呈现多种形态、多种尺寸，甚至出现不规则组装体。以猴病毒40（simian virus 40，SV40）为例，其主要CP VP1自组装会形成外径分别为24 nm的T=1正二十面体、32 nm的中间态或八面体、45 nm的T=7正二十面体颗粒和纳米管等多种结构。这种多态性现象与CP组装动态平衡过程存在多条路径及其不确定性有关，也暗示其组装产物可能处于亚稳态，对开发基于VLP的生物纳米材料和功能器件是不利的。
近日，研究人员从天然SV40衣壳结构模型（PDB ID 1SVA）出发，通过基因工程在VLP组装单元（VP1五聚体）间的界面引入分子间二硫键，经一系列组合设计以及多种手段表征（透射电镜、动态光散射、圆二色光谱、质谱等），发现只需VP1两个位点突变即可实现自组装由多态性向均一性的转变，获得大小均一的T=1正二十面体VLP，并显著提高VLP的结构稳定性。进一步机理分析揭示，VP1 C末端的柔性区域可能是VLP多态性形成的主要原因，而均一化的VLP归功于组装界面间搭建的二硫键网络，减少了柔性区域摆动，确定了组装路径。此外，通过对比多态性和均一性的VLP，他们还发现粒径对VLP的细胞内吞无显著影响，这两类VLP均可通过胞膜窖和网格蛋白介导的两种内吞途径入胞。
该研究通过蛋白相互作用界面设计，实现了VLP自组装的内在严谨控制，为理解病毒衣壳组装机制和设计新型VLP功能材料提供了新的参考和借鉴。相关结果发表于Small，并作为当期Back cover简要介绍，同时被Wiley出版社旗下的《Materials Views China》报道。中国科学院武汉病毒研究所李峰研究员、中国科学院生物物理研究所张先恩研究员、广州市妇女儿童医疗中心印根权主任医师为该论文的共同通讯作者。徐承晨博士后（现为武汉科技大学讲师）为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、广州市科技计划、武汉市黄鹤英才（科技）计划等项目的资助。
