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《人体临床试验表明伊巴利珠单抗可用于治疗多重耐药性HIV感染》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-09-05

  • 在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和凯泽基金会研究所等研究机构的研究人员报道在晚期的耐药性HIV感染的患者中，一种新的HIV药物可减少HIV病毒复制和增加免疫细胞的水平。当与现存的HIV药物联合使用时，这种新的药物对已用完有效治疗方案的患者而言是一种很有前景的策略。相关研究结果发表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1”。论文通信作者为TaiMed Biologics公司的Stanley Lewis博士，论文第一作者为耶鲁大学医学院的Brinda Emu博士。

  • 原文来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1711460
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  • 《NEJM：人体临床试验表明伊巴利珠单抗可用于治疗多重耐药性HIV感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-24
    • 在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和凯泽基金会研究所等研究机构的研究人员报道在晚期的耐药性HIV感染的患者中，一种新的HIV药物可减少HIV病毒复制和增加免疫细胞的水平。当与现存的HIV药物联合使用时，这种新的药物对已用完有效治疗方案的患者而言是一种很有前景的策略。相关研究结果发表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1”。论文通信作者为TaiMed Biologics公司的Stanley Lewis博士，论文第一作者为耶鲁大学医学院的Brinda Emu博士。 对一些HIV感染者而言，现有的药物疗法无法抑制这种病毒，这导致耐药性出现和疾病恶化。尽管有几种HIV药物有效地靶向这种病毒，但是十年来还没有一种新的HIV药物被批准用于治疗这种疾病。2018年3月，FDA批准了伊巴利珠单抗（ibalizumab），它靶向HIV入侵CD4 T细胞（一种免疫细胞）所需的一种主要受体。这种新的作用机制能够阻止HIV入侵靶细胞。 包括耶鲁大学在内的多个机构参与了这项研究，招募了40名遭受多重耐药性HIV感染的患者。除了失败的治疗方案外，这些患者在一周内通过静脉注射接受一剂伊巴利珠单抗治疗。在此之后，他们接受了伊巴利珠单抗与优化治疗方案组合治疗六个月。 这些研究人员发现，在接受伊巴利珠单抗治疗一周后，在参加这项研究的40名患者中，绝大多数患者（占83％）中的HIV病毒载量（即血液中检测到的HIV数量）下降了。在25周后，将近一半患者的病毒载量下降到检测水平之下。他们还报道这些患者的CD4 T细胞水平增加了。他们说，一名患者经历了一次不良事件，这种不良事件被认为与伊巴利珠单抗治疗相关，也因此导致这名患者退出这项研究。 Emu说，这些研究结果对这些耐药性HIV感染者人群而言是非常显著的：“这些患者处于晚期的耐药性HIV感染阶段，具有有限的治疗方案。在6个月内，观察到这些患者中的大多数人体内的HIV病毒受到抑制是令人振奋的。对遭受高度耐药性HIV感染的患者来说，这些结果代表着一种急需的新作用机制。” 作为第一种被批准用于治疗HIV感染的单克隆抗体，伊巴利珠单抗对已尝试过其他几种药物治疗的患者来说是一种很有前景的选择。她指出，“考虑到这项研究中观察到的疗效，对遭受多重耐药性HIV感染的患者而言，它值得考虑一下。” 鉴于艾巴利珠单抗的新作用机制，它将不会与其他的药物发生负面的相互作用。它每两周通过静脉注射给药一次，而且它的疗效持续时间长于当前每天口服的HIV药物。 Emu说，“它正在引领一整类药物和一种新的用于HIV治疗的给药方式。我期待业界讨论这种药物疗法将如何适应当前的HIV感染治疗模式。” 她补充道，“我们还必须牢记，鉴于遭受多重耐药性HIV感染的患者是比较罕见的，相比于其他的药物，伊巴利珠单抗是在数量较少的患者中开展临床试验后而被批准用于治疗这种疾病的。因此，患者和药物供应商必须保持对副作用和不良事件保持警惕。”
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  • 《Nature | 新型抗生素有望战胜超级耐药菌，已开展人体临床试验》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-01-04
    • 2024年1月3日，罗氏制药和哈佛大学的研究人员在 Nature 期刊同期发表了两篇论文，报道了一种新型抗生素作为临床候选药物的发现和开发，这种新型抗生素是一种栓系大环肽（tethered macrocyclic peptide），称为zosurabalpin，能够有效对抗超级耐药菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）已成为全球主要病原体，但其治疗选择有限。50多年来，没有对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的新的抗生素化学类型上市。 在第一篇论文（A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter）中，研究团队对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）具有强效抗菌活性的栓系大环肽类抗生素进行了鉴定和优化。这类分子的抗菌作用机制是，阻断革兰氏阴性菌用于转运外膜脂多糖的蛋白质机器复合物LptB2FGC，从而阻断细菌脂多糖从内膜向外膜的运输。从栓系大环肽衍生的临床候选药物zosurabalpin（RG6006）在体外细胞和小鼠感染模型中有效地治疗了高度耐药的CRAB分离菌，绕过了其对现有抗生素的耐药机制。这种抗生素化学类型代表了一种有前途的治疗模式，可用于目前治疗选择不足的CRAB侵袭性感染患者，并进一步确定LptB2FGC作为抗菌药物开发的可行靶点。 革兰阴性菌非常难以杀死，因为它们的胞质膜被一层外膜包围，阻断了大多数抗生素的进入，外膜的不可穿透性是由于其中存在一种大型两亲性糖脂——脂多糖（LPS）。外膜的组装需要将LPS通过从胞质膜到细胞表面的蛋白质桥进行运输。维持外膜的完整性对于细菌细胞的生存至关重要，而其破坏可能会增加对某些抗生素的敏感性。因此，长期以来一直寻找形成这种跨膜转运蛋白的七种脂多糖转运（Lpt）蛋白的抑制剂。最近发现了一类新的针对鲍曼不动杆菌中LPS转运机制的抗生素。 在第二篇论文（A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter）中，研究团队检查了这类抗生素的活性机制，表明它们以底物结合状态捕获脂多糖运输复合物，使之难以转运脂多糖，最终导致细胞死亡。在这项研究中，研究团队使用结构、生化和遗传方法，表明这些抗生素捕获了LPS转运蛋白的底物结合构象，从而使该LPS转运机制失效。这些抑制剂通过识别由Lpt转运体及其LPS底物组成的复合结合位点来实现这一目标。这项研究确定了一种不寻常的LPS转运的抑制机制，揭示了Lpt转运体的可成药构象，并为将这一类抗生素扩展到其他革兰阴性病原体提供了基础。 总的来说，这两项研究表明，这种新化合物zosurabalpin在应对高度耐药病原CRAB中展现出前景，目前正在进行人体临床试验，以深入开发这一化合物的临床应用。这些研究还识别出了脂多糖转运体的一个特定构象，可作为成药靶标，以开发类似化合物莱定向针对其他革兰氏阴性菌。
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