在20世纪40年代初的曼哈顿计划中，一群来自世界各地的科学家争分夺秒地拯救社会。今天，在一项同样重要的科学努力中，每一刻都至关重要:抗击正在席卷全球的新型冠状病毒病COVID-19大流行，这是我们一生中面临的最大挑战之一。科学家们正夜以继日地工作，分析这种病毒，寻找新的治疗方法和治愈方法，预测它将如何在人群中传播，并确保我们的供应链保持完整。
美国能源部Argonne国家实验室在所有这些活动中发挥着关键作用，利用其科学领导能力和最先进的用户设施在全球抗击COVID-19的战斗中发挥作用。通过与世界各地的其他实验室和研究机构合作，从各个方面打击这种病毒，Argonne正在为拯救生命和保护美国的繁荣与安全尽自己的一份力量。
“这是一个迭代的过程——他们给我们提供结构，我们给他们提供模型。最终我们希望能找到一种有效的方法。-里克·史蒂文斯，计算机、环境和生命科学理事会副实验室主任
在寻找抑制剂时没有抑制
破解COVID-19的关键是找到真正的生化关键——一种抑制剂分子，它恰好位于构成SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的28种病毒蛋白质中的一种或多种蛋白质的角落和缝隙中。发现哪些钥匙有机会工作需要一种被称为大分子x射线晶体学的技术，在这种技术中，培养纯蛋白质或蛋白质和抑制剂的微小晶体，然后用高亮度、高能x射线束照射。
这些x射线不像在医生办公室里可以得到的任何东西，只存在于世界上少数几个专门的场所。Argonne的先进光子源(APS)，美国能源部科学用户设施办公室就是其中之一。
截至4月底，来自全国各地的研究人员已经使用APS波束鉴定了来自SARS-CoV-2的16种蛋白质，其中一些带有抑制剂。
“幸运的是，我们领先了一点，”APS主任的生命科学顾问Bob Fischetti说。“这种病毒与2002年爆发的SARS病毒类似，但不完全相同，利用最近爆发前APS束线的数据，已经获得了几种不同冠状病毒的70种蛋白质结构。研究人员已经掌握了如何表达、纯化和结晶这些蛋白质的背景信息，这使得结构更快地形成——现在大约一周几个。”
其中一个研究SARS-CoV-2的团队包括传染病结构基因组学中心(CSGID)的成员，该中心由美国国立卫生研究院的国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助。该研究小组由西北大学的卡拉·萨切尔、阿贡大学和芝加哥大学的安杰伊·约阿希米亚克领导。参与这项工作的其他成员包括普渡大学的Andrew Mesecar和加州大学河滨分校的Adam Godzik。他们使用了由美国能源部科学办公室支持的Argonne结构生物学中心运营的APS beamlines 19-ID-D，以及由生命科学协作访问团队运营的21-ID，生命科学协作访问团队是一个由密歇根经济发展公司和密歇根技术三走廊支持的多机构联合体。
沃尔特里德陆军研究所(WRAIR)的亨利·杰克逊军事医学发展基金会(HJF)的m·戈登·乔伊斯(M. Gordon Joyce)领导的另一个小组正在研究抗体和抗病毒化合物。他们使用的是beamline 24-ID，该系统由东北合作访问小组(Northeastern Collaborative Access Team)操作，该小组由康奈尔大学(Cornell University)和七个成员机构管理。
菲斯凯蒂说，有一个共同基本目标的协作科学的飞速发展速度是他在职业生涯中见过的任何东西都不同的。他说:“一切都在以令人难以置信的速度发展，有太多的东西在移动，很难跟上。”
Fischetti将为蛋白质找到合适的抑制剂比作发现大小和形状都完美的乐高积木，可以完美地弹回原位。他说:“这些病毒蛋白质就像大黏球——我们称之为球状蛋白质。”“但它们内部有小口袋或裂缝，抑制剂可能会在那里结合。”
通过使用APS提供的x射线，科学家们可以从原子水平上观察病毒蛋白的凹槽，并查看哪些可能的抑制剂——既有的或者还没有开发出来——可能最适合驻留在不同蛋白质的口袋里。
现有抑制剂的困难在于，它们往往只与“微磨牙”亲和性结合，这将需要极高的剂量，可能导致并发症。据Fischetti说，研究团队正在寻找一种具有纳米级亲和力的抑制剂，使其作为一种副作用更少或没有副作用的药物使用。
“这种情况清楚地表明了科学在解决我们世界面临的关键问题方面的重要性，”美国儿科学会主任斯蒂芬·斯特雷佛说。“x射线光源，包括APS，我们的姐妹能源部设施，以及世界各地的光源，再加上使用它们的研究人员都在全力应对这一可怕的威胁。”
Inter-lab科研合作
除了与APS用户合作，Argonne还是美国能源部国家实验室联盟国家虚拟生物技术实验室(NVBL)的全面合作伙伴。每个实验室利用其核心功能相关COVID-19带来的威胁,并将承担其各自的用户设备,包括光和中子源,纳米科学中心,测序和bio-characterization设施,和高性能计算机设施,解决关键的挑战应对COVID-19威胁。
NVBL与学术界和私营部门的研究人员开展广泛合作，努力协调和资助许多COVID-19项目。Stephen Streiffer，光子科学阿尔贡实验室副主任，担任NVBL的联合主席。
计算COVID-19危机
通过使用超级计算，研究人员可以加速抑制剂开发的一个重要部分。就像来自世界各地的光源，包括英国的钻石光源，联合起来解决SARS-CoV-2蛋白质结构一样，顶级超级计算机也将他们的注意力转向了手头的挑战。
作为新冠肺炎高性能计算联盟(COVID-19 High Performance Computing Consortium)的一部分，特朗普总统最近宣布，阿贡大学的研究人员将与来自政府、学术界和产业界的研究人员合作，将16个不同的超级计算系统的能力结合起来。该财团已经有了一个良好的开端。能源部已经收到了49份提案，并与超级计算机合作伙伴匹配了24份;这些比赛中有17个已经开始运行。
在阿贡,研究人员使用阿贡领导的θ超级计算机计算设施——也是能源部科学办公室用户设备与其他来自全国各地的超级计算机,超级计算机,包括橡树岭国家实验室的峰会彗星超级计算机在圣地亚哥加州大学的和Stampede2超级计算机在得克萨斯高级计算中心。这些超级计算机结合了它们的力量，正在为模拟药物文库中数十亿不同的小分子如何与不同的病毒蛋白质区域接触和结合提供动力。该小组还使用计算机方法来识别可能形成针对该病毒疫苗基础的候选蛋白质，并建立模型试图预测哪些患者可能处于高风险。
Arvind Ramanathan是Argonne的数据科学和学习部门的计算生物学家，他说:“当我们研究这种病毒时，我们应该意识到我们处理的不可能只是一种单一的蛋白质——我们需要把所有的病毒蛋白质作为一个整体来研究。”“通过使用机器学习和人工智能方法在病毒的多个靶蛋白中筛选药物，我们可能有一个更好的抗病毒药物的途径。”
可供研究人员使用的潜在候选药物的数据库确实是巨大的——其中包括数以亿计至数十亿的小分子目录。对每种病毒蛋白质的每种候选药物进行单独模拟，即使超级计算机每天24小时运行，也需要很多年的时间——这是科学家们没有的一段时间。
为了尽可能有效地锁定最有可能的候选者，计算生物学家正在使用机器学习和人工智能技术对可能性进行一种有教育意义的过滤。100亿个配置被迅速削减到2.5亿个姿态，模型试图完全对接。然后，这2.5亿个对接姿势被进一步细化为大约600万个完全配置的位置，用于计算密集的分子动力学模拟。
最终，这个计算模型的最终目标是确定哪些候选抑制剂可以反馈给APS的科学家，以尝试与病毒蛋白共结晶。“这是一个迭代过程，”Argonne计算机、环境和生命科学理事会的副实验室主任Rick Stevens说。“他们把结构提供给我们，我们把模型提供给他们——最终我们希望找到一些有效的东西。”
此外，研究人员正在构建流行病学模型，以模拟COVID-19在人群中的传播。这些基于个体的模型考虑到了每天在科学文献上发表的关于病毒毒性特性的实时报告。
Argonne研究人员开发的基于agent的模型包括近300万个不同的agent，每个agent都可以到达120万个不同的地点。每个代理的行动是由每小时的时间表决定的——比如去健身房，或者去学校。
目前，Argonne团队正在开发一个基线模拟——本质上是为了看看如果人们继续像往常一样做生意，我们的社区会发生什么。但是真正的目标是能够广泛地模拟各种干预措施——或可能的额外干预措施——决策者可以实施以减缓病毒的传播。
Argonne的计算机科学家Jonathan Ozik说:“我们的模型模拟了城市中人与人之间的互动。”他帮助领导Argonne的流行病学建模研究。“如果学校停课，我们看到应该上学的人却没去上学，我们可以看看人口层面的结果，比如学校停课如何影响有多少人接触到病毒。”
拥有整个城市的计算机模型的优势在于，它代表了一个计算机实验室，决策者可以看到不同的决策如何影响一个人口，而不必实际执行它们。“了解在地区或国家范围内应该做什么决定，以及在这场世界大战中什么时候是至关重要的，”Argonne杰出研究员Charles (Chick) Macal说，他也领导了这项研究。“我们正在开发一种模型，它将有助于提供信息，让人们知道哪些决策将是最有效的。”
该团队包括Argonne的软件工程师Nick Collier和计算机科学家Justin Wozniak，为部署能源部领导计算资源所需的大规模计算实验提供关键的专业知识。
更好的材料来保护我们
为了在远离家园时保护自己，我们拥有最有效的口罩是至关重要的。为此，芝加哥大学的研究人员使用了Argonne的纳米尺度材料中心(CNM)，这是美国能源部纳米尺度科学研究中心的一个办公室，专门研究纳米科学和纳米技术。该小组调查了布制口罩的功效，并确定了哪些类型的普通布在防止COVID-19传播方面最有效。作为研究的一部分，研究人员使用一个气溶胶混合室制造了几种大小的颗粒。他们确定，如果棉织物与天然丝或雪纺织物相结合，可以有效过滤气溶胶颗粒——前提是衣服很合身。
阿贡还致力于开发可重复使用、更有效的N95口罩和呼吸器。其中一个项目涉及开发制造高效N95口罩过滤材料的替代方法，这种材料可以很容易地转移到工业上。另一个项目是通过在口罩所用材料上涂上无机涂层来赋予材料抗微生物性能。
确保我们的资源生命线
新冠肺炎不同于我国最近经历的任何灾难。飓风、地震和野火都有破坏中心。对于这样一场广泛经历的灾难，研究人员正在更深入地关注引导我们国家度过这一困难时期所需的供应链管理。
阿贡是国家防备分析中心(NPAC)的所在地，该中心目前正在帮助各州应急管理机构在大流行规划的背景下对供应链恢复力进行快速分析。
供应链涉及到我们能够获得生活必需品的方式，从杂货到药品。NPAC主管Kyle Pfeiffer表示，"当你谈到供应链时，你必须要提到规模。"“它们是全球互联的，由节点和链接组成。例如，一个供应节点可能是一个配送中心，一个链路可能是一个道路或运输网络，而一个目的地节点可能是一个杂货店。除了杂货店，还有上游的依赖，从种植谷物的农民到烘焙面包的人。”
2015年，NPAC开发了一个名为“基层基础设施依赖模型”(GRID-M)的工具，该工具由联邦应急管理机构提供资金，并由大约10个州和地方应急管理机构部署。该工具后来在2018年获得了研发100奖。
“网格- m”最初设计用于应对对供应链产生“动能冲击”的危险，如火灾或飓风。这次大流行的两个特点可能使它与以往的灾难在性质上有所不同——持续的工作人员损失和可能建立的隔离区。一些州已经与该实验室进行了接触，以了解包含这些方面的新版本GRID-M如何工作。
他说:“我们国家对这场灾难的反应是不同的。“在大流行病的情况下，持续的员工流失不是我们可以轻易计划的事情。此外，这场灾难的持续时间可能相当长，我们将在一段时间内开展应急支持行动。”
根据Pfeiffer的说法，新的模型允许计划者在计划潜在的隔离区或隔离区时测试假设。通过这种方式，它们可以确保在这些区域内提供关键的私营部门服务，并允许一些人在必要时离开这些区域去工作，或在不增加COVID-19社区传播风险的情况下提供货物和服务。
随着全国各地实行隔离和宵禁，该模式可能很快就会纳入与认证有关的方面，即考察州和地方政府如何允许某些人在特定时间进入特定地区，以便开展必要的活动。他说:“生命的某些功能需要在我们力所能及的范围内进行，我们需要确保它们尽可能安全地发挥作用。”
由于州和地方应急管理人员只能控制其管辖范围内的事情，因此新模式的重点主要集中在应急计划人员所说的“最后一英里”上——本质上是供应链上的最后一站。最后一英里分析让领导者有能力在他们有影响力的地方做出最大的改变。
尽管州和地方政府正在尽最大努力支持供应链，同时仍在执行推荐的社会距离协议，但实际上，满足美国人口的需求和尽可能多地维护供应链将落在私营部门的肩上。“私营部门的供应链具有弹性，对市场反应迅速，灾后组装迅速。我们国家的重点一直是，并将继续是，支持私营部门，以确保基本商品和服务能够提供给公众。”
尽管COVID-19带来的威胁越来越大，Pfeiffer还是表达了对社会应对的一些希望。“我对我们计划如何互相支持非常乐观，”他说。“我对私营部门供应链的韧性非常乐观。决策者能够理解他们的行动对私营部门产生的影响，对此我非常乐观。”
他补充说:“但现在不是在开车时打瞌睡的时候。”“每个人都是反应者和幸存者。”
