《一种蛋白能与新冠病毒结合并阻断感染》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-02-13
  • 澳大利亚科学家在最新一期《美国科学公共图书馆·生物学》上刊发论文称,他们在人体肺部发现了一种蛋白LRRC15,这种新受体可以与新冠病毒结合而阻断其感染,并在人体内形成天然的保护屏障。这一发现为科学家开发预防新冠病毒感染或应对肺部纤维化的新药物提供了新途径。

      这项研究是三篇独立论文之一,这些论文揭示了富含亮氨酸重复序列蛋白15(LRRC15)与新冠肺炎之间的相互作用。研究论文合著者、悉尼大学科学家格雷格·尼利说:“我们与另外两个团队一起,发现LRRC15会通过与新冠病毒结合并隔离病毒来减少感染,我们可以使用这种新受体设计广谱药物,从而阻断病毒感染,甚至抑制肺纤维化。”

      新冠病毒通过刺突蛋白附着于人体细胞上的特定受体血管紧张素转换酶2(ACE2),从而感染人类,肺细胞内拥有高水平的ACE2受体,这也是为什么新冠肺炎患者肺部容易出现重症的原因。与ACE2一样,LRRC15也是一种冠状病毒受体,这意味着其可与病毒结合。但与ACE2不同,LRRC5不支持感染,因此它可以与病毒结合并使其固定,在此过程中防止其他易受感染的细胞被感染。

      LRRC15存在于人体多个部位,如肺、皮肤、舌头、成纤维细胞、胎盘和淋巴结。但研究人员发现,肺部感染新冠病毒后,更多LRRC15会“浮出水面”。

      研究团队表示,LRRC15可能是人体对抗感染的自然反应的一部分,这种自然反应会形成一道屏障,将病毒与对其最敏感的肺细胞物理隔离开来。这一发现可以帮助科学家开发新的抗病毒和抗纤维化药物。他们正在使用LRRC15制定两种策略来对抗新冠肺炎:一种是针对鼻子的预防性治疗;另一种是针对重症患者肺部的治疗。

  • 原文来源:http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2023-02/13/content_548768.htm?div=-1
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    • 编译者:hujm
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    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自英国布里斯托大学等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)中的一个可用于阻止这种冠状病毒感染人体细胞的药物可靶向口袋(druggable pocket,即这个S蛋白中的口袋可通过药物进行靶向结合)。他们表示,这些发现可能有助于战胜当前的COVID-19流行病,而且靶向这个新发现的口袋的小分子抗病毒药物可能有助于消除这种疾病。相关研究结果于2020年9月21日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”。论文通讯作者为布里斯托大学的Christiane Schaffitzel教授和马克斯-普朗克布里斯托最小生物学中心的Imre Berger教授。 SARS-CoV-2病毒表面装饰着多个拷贝的S蛋白。S蛋白在这种病毒感染中起着至关重要的作用。S蛋白与人体细胞表面结合,使得这种病毒能够进入宿主细胞并开始复制,从而造成广泛的损害。 在这项突破性的研究中,这些研究人员使用了一种强大的成像技术--电子低温显微镜(cryo-EM),以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司(Oracle)高性能云计算的支持下,他们生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三维结构,这样他们能够深入到S蛋白的内部,从而识别它的分子组成。 出乎意料的是,这些研究人员的分析发现在S蛋白内的一个特制的口袋里,埋藏着一个小分子---亚油酸(LA)。LA是一种游离脂肪酸,是许多细胞功能不可或缺的物质。人体不能产生LA。相反,身体通过饮食吸收这种必需的分子。耐人寻味的是,LA在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用,而这两者都是COVID-19疾病进展的关键因素。LA还能够维持肺部中的细胞膜,以便我们能够正常呼吸。 Berger教授说,“我们真地对我们的发现及其意义感到困惑。LA在COVID-19患者体内失去控制的许多功能中起着核心作用,这种失去控制会造成可怕的后果。根据我们的数据,正是这种病毒造成这一切混乱,它紧紧抓住了这种分子,从而基本上解除了人体的大部分防御能力。” Schaffitzel教授解释道,“从其他疾病中,我们知道,改变LA代谢途径可以引发系统性炎症、急性呼吸窘迫综合征和肺炎。这些病理症状在患有严重COVID-19的患者中都能观察到。最近一项针对COVID-19患者的研究显示,这些患者血清中的LA水平明显降低。” Berger教授补充道,“我们的发现首次揭示了LA、COVID-19病理表现和这种病毒本身之间存在直接的关联性。如今的问题是如何将这种新知识转化为抵抗这种病毒本身,并战胜这种流行病。” 人们有理由抱有希望。在引起普通感冒的鼻病毒中,人们利用类似的口袋开发出了强效的小分子,这些小分子与这个口袋紧密结合,扭曲了鼻病毒的结构,从而阻止了它的感染性。这些小分子在人体临床试验中被成功用作抗病毒药物,在临床上战胜了鼻病毒。在这项新的研究中,这些研究人员根据他们的数据,乐观地认为,现在可以采取类似的策略来开发针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物。 Schaffitzel教授说,“COVID-19继续造成大范围的破坏,在缺乏有效的疫苗的情况下,我们还必须寻找其他方法来对抗这种疾病。如果我们看一下HIV病毒,经过30年的研究,最后起作用的是一种抑制这种病毒的小分子抗病毒药物混合物。我们在SARS-CoV-2 S蛋白内发现了一个药物可靶向的口袋,这可能会导致人们开发出新的抗病毒药物,以便在这种冠状病毒进入人体细胞之前就将抑制和消灭它,牢牢地阻止病毒感染。”
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    • 2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---SARS-CoV-2是导致新冠肺炎(COVID-19)的冠状病毒。在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学和乔治亚大学的研究人员发现计算机设计的小蛋白(miniprotein)可以保护实验室培养的人细胞免受SARS-CoV-2感染。相关研究结果于2020年9月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors”。 在实验中,一种被命名为LCB1的主要抗病毒候选药物在保护作用上可与最著名的SARS-CoV-2中和抗体相媲美。LCB1目前正在啮齿动物中进行评估。 冠状病毒布满了所谓的刺突蛋白(Spike protein, S蛋白)。这些S蛋白会附着在人细胞上,从而使得这种病毒能够侵入并感染人细胞。开发干扰这种进入机制的药物可能治疗甚至预防这种病毒感染。 这些研究人员利用计算机开发出一种新的蛋白,这种蛋白能与SARS-CoV-2刺突蛋白紧密结合,并阻止它感染细胞。 从今年1月份开始,超过200万个候选S蛋白结合蛋白在计算机上被设计出来。随后,超过11.8万个候选结合蛋白在实验室中制造出来并接受测试。 论文第一作者、华盛顿大学医学院蛋白设计研究所博士后学者Longxing Cao说,“虽然还需要进行广泛的临床测试,但我们相信在这些计算机设计的抗病毒药物中表现最好的是相当有前途的。” 他补充道,“它们似乎可以阻断SARS-CoV-2感染,至少和单克隆抗体(简称单抗)一样,但更容易生产,也更稳定,潜在地消除了对冷藏的需要。” 这些研究人员通过两种方法构建出抗病毒蛋白。首先,将SARS-CoV-2在人类细胞表面自然结合的ACE2受体的一个片段整合到一系列小型蛋白支架上。其次,从头开始设计完全合成的蛋白,结果产生了最有效的抗病毒药物,包括LCB1。以单位质量计算,LCB1的效力大约是迄今报道的最有效的单抗的6倍。 论文通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授、华盛顿大学医学院蛋白设计研究所负责人David Baker说,“我们从头开始设计高亲和力抗病毒蛋白的成功,进一步证明了计算蛋白设计可以用来构建有前途的候选药物。” 为了证实这些新设计的抗病毒蛋白是否如期待的那样附着在冠状病毒刺突蛋白上,这些研究人员通过使用低温电镜技术获得了这两种分子相互作用的快照。这些实验是由华盛顿大学医学院生物化学助理教授David Veesler实验室和华盛顿大学圣路易斯医学院传染病系教授Michael S. Diamond实验室的研究人员进行的。 这些研究人员写道,“超稳定的迷你粘合剂(minibinder,即前面提及的小蛋白)为开发新的SARS-CoV-2疗法提供了有希望的起点,这也说明了计算蛋白设计可用来快速产生应对大流行病威胁的潜在候选药物。”(生物谷 Bioon.com) 参考资料: 1.Longxing Cao et al. De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd9909. 2.Designed antiviral proteins inhibit SARS-CoV-2 in the lab https://medicalxpress.com/news/2020-09-antiviral-proteins-inhibit-sars-cov-lab.html