Zika和登革热黄病毒的NS2B / NS3丝氨酸蛋白酶是开发抗病毒药物的诱人靶标。我们报道了合成和评估的基于脯氨酸的新型化合物类别，该类化合物对这两种蛋白酶都具有变构抑制作用。确定了蛋白酶结合和抑制作用中的变构结合位点，从而将其确立为黄病毒抑制剂的新先导化合物。基于我们的结构-活性关系研究，进一步优化了分子，从而产生了具有亚微摩尔IC50值和改善了亲脂性配体效率的抑制剂。通过诱变和用马来酰亚胺对获得的半胱氨酸突变体进行共价修饰来探测蛋白酶，然后通过计算阐明可能的结合模式。在感染的细胞中，使用抑制剂的前药观察到了对登革热病毒血清型2的抗病毒活性。靶向变构的新型抑制剂支架提出了黄病毒NS2B / NS3蛋白酶之间共有的位点，其功效在体外和纤维素中得到了证明。
