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《Nature | 导致IFN自身抗体和病毒易感的遗传突变》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-11-10

  • 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RDzfaQvGOuakgdCi3tXrGA

    2023年11月8日，法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素（IFN）自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。

    该研究发现了影响NF-κB信号通路替代（alternative）途径的遗传缺陷，包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞（medullary thymic epithelial cell, mTECs）成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失，并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比，这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高（p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%）。重要的是，这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性，涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。

    对患者胸腺活检样本的进一步分析发现，RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异，因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时，携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低，AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植，自身抗体仍持续存在，说明是基质细胞固有的缺陷。

    总之，该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者，以及设计预防策略以减轻并发症意义重大，同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。



  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06717-x
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  • 《Nature：鉴定出导致血癌前疾病的遗传性变异和获得性突变》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-16
    • 克隆性造血（clonal hematopoiesis）是一种与年龄相关的白细胞病症。它与较高的某些血癌和心血管疾病风险相关联。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和哈佛陈曾熙公共卫生学院等研究机构的研究人员鉴定出首批已知的遗传性基因变异中的一些基因变异能够显著增加一个人患上克隆性造血的几率。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations”。论文通信作者为哈佛医学院的Po-Ru Loh、Giulio Genovese、Steven A. McCarroll和哈佛陈曾熙公共卫生学院的Alkes L. Price。 这些研究结果应该有助于阐明几个关于克隆性造血的问题：它是如何产生的，为什么它发生在10％以上的年龄在65岁以上的人体中以及我们遗传的基因组如何影响我们在以后的生活中获得的突变。 在过去10年的一系列研究中，人们已发现这种病症的特征是遗传异常的白细胞堆积，这些白细胞可能变成癌细胞或导致动脉粥样硬化斑块中的炎症，这是心脏病发作和中风的一种强效的风险因素。 McCarrol说，“克隆性造血越来越被认为是未来疾病风险的一种重要的生物标志物，但是我们并不知道它是由什么导致的。”他说，“这些发现揭示出遗传事件---一些遗传事件是遗传性的，其他的遗传事件是获得性的---发生的特定顺序导致这些异常的血细胞产生。” 这项研究还得出了令人吃惊的结论：遗传性基因变异和获得性突变之间要比之前所理解的存在着更多的关联性。人们一般认为获得性突变会随着时间的推移随机地发生，而且是自发性出现的或者是在接触紫外线等有害物质后出现的。但是，这些研究人员发现了一些例子，在这些例子中，遗传性基因变异导致在生命后期出现特定的获得性突变，或者让携带着获得性突变的细胞比其他细胞具有生长优势。 McCarroll 说，“从概念上讲，这项研究中最有趣的事情之一就是模糊了遗传性基因变异和获得性突变之间的区别。遗传的等位基因经证实对之前被认为是一个更加随机的过程产生了强大的影响。” 不成比例 在正常情形下，在人体的1万至2万个造血干细胞中，每个造血干细胞都会为身体的全部细胞提供大致相同数量的成熟血细胞。结果就是产生数千亿个血细胞。 当单个造血干细胞获得导致它产生更多的血细胞（包括白细胞）的突变时，克隆性造血就会发生。几年后，这些发生突变的血细胞因增殖得更快或者存活更长的时间而在与正常的血细胞的竞争中胜出。单个发生突变的造血干细胞产生的后代细胞可能占人体内白细胞总数的2％，或20％，或90％以上，而不是正常时的0.0001％。这些遗传上占优势的血细胞被称为亚细胞克隆（subclone）。 来自McCarroll实验室和其他人的之前研究已表明仅一些亚细胞克隆会造成麻烦。比如，仅大约10％的克隆性造血患者在之后会患上血癌。即便如此，这种风险也要比美国总人口高出10倍。 在这项新的研究中，McCarroll团队着手了解基因组中的哪些部分在亚细胞克隆中发生突变，哪些突变是最有害的，以及这些亚细胞克隆是如何产生和扩大其数量的。 为此，Loh和Genovese开发了一种数学方法，从而允许他们在早期---当亚细胞克隆占人血细胞的比例低至1％时----识别出这些亚细胞克隆。之前的检测亚细胞克隆的方法是不精确的，除非它们占人体白细胞的比例已增加到至少15％～20％。 凭借他们的新技术，Loh和Genovese分析了15.1万名向英国生物银行（UK Biobank）捐赠 了样品的人的血液中的DNA。 毕竟不是那么随机的 这种敏感度的提高使得这些研究人员能够在8000多名参与者中找到这样的亚细胞克隆，其中很多参与者已获得类似的突变。令这些研究人员吃惊的是，携带着类似的获得性突变的参与者通常在这些获得性突变的附近发生罕见的遗传性基因变异。进一步的研究证实这绝非巧合；这些遗传性基因变异对人们是否在以后的生活中获得其他的突变产生强大的影响。 Loh说，“当Giulio提出探究遗传性基因变异的影响时，我从没想过会发现任何引人关注的东西。当我第一次看到这些研究结果时，存在的关联性是如此强烈以至于我想知道是否是代码中存在错误。” 这些研究人员随后能够找出遗传性基因变异让人们易于产生亚细胞克隆的特定方式。遗传性基因变异和获得性突变通常出现在基因组的相同部分上。一些遗传性基因变异让染色体上的某些位点更容易在未来发生突变。其他的遗传性基因变异为未来的突变创造了简便的方法，以便增加细胞增殖速率。在某些情况下，一种遗传性基因变异让一个通常抵抗癌症的基因的一个拷贝失活。后来，获得性突变让另一个拷贝失活。 McCarroll说，“这些都是癌症遗传学家所说的两次打击模型（two-hit model）的例子，在这种模型中，遗传性等位基因是第一次打击，随后的获得性突变是第二次打击。这仍然不会导致癌症，但是很多拥有这样的突变组合的白细胞几乎肯定会让人处于更加不利的地步。” 另一种遗传性基因变异让一个促进细胞生长的基因的一个拷贝失活。这起初让这些研究人员感到困惑，这是因为这种遗传性基因变异似乎阻止侵袭性细胞生长或癌症产生。但是许多遗传了这种基因变异的人后来会获得了一个突变，这个获得性突变会利用来自另一个亲本的全功能性基因拷贝替换这个失活的基因拷贝。具有这个获得性突变的细胞在与其他细胞的竞争中胜出。 这些研究人员发现的这些遗传性基因变异是罕见的，而且遗传一种基因变异并不能保证一个人会患上克隆性造血。然而，某些遗传性基因变异确实更有可能获得具有特定突变的亚细胞克隆---相比正常的低于1％的风险，这些遗传性基因变异导致的风险高达50％。 这些研究人员甚至发现了这样的例子：遗传相同基因变异的多个家庭成员接着会产生具有相同突变的亚细胞克隆。他们认为他们的发现很可能并非偶然。 McCarroll说，“我认为可以安全地预测这些是一个我们将会一次又一次观察的现象的早期例子。” 亚细胞克隆统计数据 一些获得性突变在女性中更常见，而其他的获得性突变在男性中更常见。尽管一般来说，亚细胞克隆在老年人中更为常见，但是两个获得性突变在所有年龄段都会出现，这提示着它们是在发育期间产生的，而并非来自年龄相关的过程。这些发现促进进一步开展研究来理解每个获得性突变的性质和后果。 McCarroll说，“尽管可以说，平均而言，亚细胞克隆可能会使得患上血癌的风险增加十倍，但是这并不意味着每个特定的亚细胞克隆都会如此。一个关键的方向是从总体上谈论亚细胞克隆到根据每个亚细胞获得的特定突变和在血液中的数量，了解每个亚细胞克隆的历史和风险状况。” McCarroll说，随着相关信息不断积累，人们将能够更好地评估每个亚细胞克隆的风险，并尝试开发环境或医学干预措施来减缓亚细胞克隆的生长和避免疾病产生。
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  • 《Nature | POLG1突变影响mtDNA和抗病毒》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-06
    • 2024年4月3日，赫尔辛基大学Anu Suomalainen通讯在Nature发表题为Ancestral allele of DNA polymerase gamma modifies antiviral tolerance的文章，探索了DNA聚合酶γ（POLG1）在抗病毒防御机制中的作用及其与线粒体隐性共济失调综合征（mitochondrial recessive ataxia syndrome, MIRAS）的关系。POLG1中普遍存在的欧洲型突变，特别是p.W748S变体，影响了抗病毒能力。这项研究强调了线粒体通过感染后释放DNA（mtDNA）和RNA（mtRNA）片段在抗病毒耐受中的关键作用。这些分子充当病毒传感器的触发器，并启动针对病原体的强大的I型干扰素（IFN-I）反应，如HSV-1、TBEV和SARS-CoV-2。 在仔细研究引起MIRAS的POLG1变体的作用后，作者发现这种对mtDNA复制至关重要的酶在防御双链DNA和正链RNA病毒的能力方面受到了损害。p.W748S突变通过破坏mtDNA复制子异构体的稳定来削弱天然免疫反应，从而导致mtDNA耗竭，而病毒感染加剧了这种现象。在MIRAS患者和敲除小鼠模型中，这种耗竭反映在mtDNA和mtRNA的细胞质释放减少，无法刺激有效的IFN-I反应。因此，延迟和被抑制的免疫反应使病毒在感染的早期阶段能够更有效地复制。这一优势促进了促炎环境的增强，表现为GABA能神经元的亚急性丢失和严重的肝脏炎症和坏死。 一项对芬兰人口数据库的综合分析显示，携带POLG1 p.W748S突变的人群中免疫缺陷特征的比例过高，这支持了POLG1功能障碍会显著损害抗病毒耐受性并导致癫痫和肝病等神经并发症的假设。对MIRAS小鼠的广泛研究为该疾病的发病机制提供了令人信服的见解。在这些动物中，mtDNA缺失被证实与POLG1功能受损有关。感染TBEV后，MIRAS小鼠表现出肝脏炎症加剧和高水平的白细胞介素-6（IL-6）。体外和体内实验都表明，MIRAS细胞和小鼠更容易受到病毒复制的影响。最后，患者来源的大脑尸检样本揭示了异常的免疫途径，其特征是POLG1蛋白和mtDNA复制子异构体复合体数量减少，以及大脑皮层和小脑中mtDNA的显著缺失。转录组学分析显示，编码关键免疫调节蛋白的基因普遍下调，包括模式识别受体（PRR）、参与RIG-I信号传导的RNA解旋酶和IFN-I通路的下游效应分子，如OAS、IRF、STAT1和各种ISG。 总体而言，该研究揭示了一种新的机制，即与MIRAS相关的POLG1突变导致了一系列事件，损害IFN-I信号传导，并促进对病毒挑战的慢性过度活跃炎症状态。对嗜神经病毒的初始免疫反应减弱，加剧了组织损伤，并可能推动MIRAS的进展，这突出了线粒体健康在免疫中的重要性，并突出了减轻MIRAS患者感染和相关疾病严重程度的潜在治疗靶点。
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