Cell Host &Microbe期刊于5月13日发表了美国斯克里普斯研究所和拉贡研究所等的文章“Rational Vaccine Design in the Time of COVID-19”，讨论了考虑SARS-CoV-2疫苗设计时可能遇到的问题以及如何通过该文章提出的“合理疫苗设计”来解决这些问题。该文章进一步讨论了泛冠状病毒疫苗的方法。文章借鉴了最近的对几种病毒（包括HIV和流感以及冠状病毒）的研究经验。
文章指出，全球实验室正致力于开发小分子药物、抗体和疫苗，以对抗SARS-CoV-2病毒。尽管可能很快获得针对病毒的抗体，但疫苗将需要更长的时间，并且小分子药物的可用性更加不确定。但是，大多数人都认为，解决该病毒问题的最负担得起的长期解决方案是开发安全有效的疫苗。这种疫苗的开发可能是直接的，也许是完全基于抗体的，并且只需要将表面刺突（S）蛋白呈现为重组分子、遗传构建体或从合适的病毒载体表达即可诱导长寿的保护性抗体反应。疫苗开发中也有可能遇到障碍，这就要求在免疫原设计和免疫策略的设计更加复杂。即使直接的方法对开发SARS-CoV-2疫苗有效，但理想情况下，仍希望开发一种能够包含多种β冠状病毒或至少sarbe冠状病毒的疫苗（即“泛冠状病毒”疫苗）。这样的疫苗不仅有望有效减少由于目前已知的冠状病毒引起的疾病，而且还有望减少将来可能出现或重新出现的那些冠状病毒疾病。
COVID-19疫苗开发情况
文章指出，目前有超过70种针对SARS-CoV-2的候选疫苗正在开发中。考虑到中和抗体（nAb）与许多成功的病毒疫苗的保护作用相关联，许多人试图诱导针对病毒表面S蛋白的中和抗体。许多因素可能有助于成功开发基于nAb的疫苗，包括1）大多数疫苗诱导nAb的能力；2）预防疾病所需的nAb的水平；3）疫苗诱导的nAb反应的持久性；4）暴露于病毒后可能分化为抗体生产细胞的记忆B细胞的持久性；5）nAb保护对疫苗诱导的Abs激活Fc介导的效应子功能的能力的依赖性；6）可能与诱导较弱或非中和抗体相关的并发的不良事件（抗体依赖性增强[ADE]或呼吸道疾病[ERD]增强）；7）疫苗诱导细胞免疫的能力可能与需要与nAb一起提供最佳保护。文章指出，总体而言，当前有理由乐观地认为，正在研究的产生SARS-CoV-2疫苗的策略之一至少在短期内将是有效的。但是，存在一些潜在的危险信号。
SARS-CoV-2疫苗设计的合理方法
文章指出，如果当前的SARS-CoV-2疫苗开发方法不是最佳方法，则可以采用合理的疫苗设计策略来将免疫反应导向S蛋白上的保护性表位。原则上，由于中和反应所需的抗体浓度较低，将B细胞反应集中在与有效中和活性有关的表位上将导致长期的疫苗保护。该策略还将使非中和性或弱中和性抗体的诱导最小化，这将减轻免疫增强的潜力。文章指出，鉴于绝大多数冠状病毒 nAb已显示靶向受体结合域（RBD），实现此目标的一种方法可能是仅使用RBD而非整个S蛋白进行免疫。
文章指出，另一种方法是从天然感染的供体中鉴定出有效的nAb，并在结构上定义这些抗体识别的表位的“反向疫苗学”。然而，对于许多病毒而言，这种方法的一个历史性障碍是与从自然感染的供体产生有效nAb相关的困难。通常需要筛选许多供体，以鉴定出最有效的中和血清反应以及高通量的单B细胞技术。现在确切的说明分离出针对SARS-CoV-2的有效nAb的难度还为时过早（2020年4月中旬），但是早期数据表明，这可能并不像某些病毒那样困难。文章指出，一旦鉴定出有效的nAb，将需要对这些抗体与S蛋白的全长或亚结构域进行复杂的结构研究，以便为免疫原的设计提供信息，使这些中和表位最佳的呈现给免疫系统。如果绝大多数疫苗中的nAb不高，那么研究nAb和非中和抗体（nnAbs）与免疫原的结合将有助于确定设计中的潜在缺陷，然后可以采用各种免疫原设计策略来降低这些不期望的表位的免疫原性。
文章指出，可能出现的另一种情况是，传统的SARS-CoV-2疫苗会诱导nAb反应，随着时间的流逝迅速消失。鉴于先前的研究表明，暴露于SARS和MERS的大部分个人未能产生持久的nAb反应，这一点尤其令人担忧。需要探索改善病毒免疫原性的策略。一个例子是“缓慢递送”免疫，其中抗原的剂量在几天到几周内逐步增加。
泛冠状病毒疫苗的合理方法
文章指出，理想情况下，疫苗不仅应提供针对当前暴发的病原体的保护，还应针对未来可能出现的那些病原体提供保护。针对高抗原可变性病毒（例如HIV和流感病毒等）的广泛抗中和抗体（bnAbs）的发现，为泛病原体疫苗的原理提供了证据。文章表示，如果人们足够努力地进行探索，即使在变异很大的情况下，也可能找到识别相对保守的表位的抗体。文章表示，设计引起交叉反应抗体的泛冠状病毒疫苗的另一个未得到充分认识的优势是，与菌株特异性抗体相比，此类抗体对单一病毒的变体可能更有效。这种类型的疫苗因其交叉反应性和/或效价的突出特性而被称为“超级抗体”。
文章结论称，关于针对SARS-CoV疫苗的开发应谨慎行事，过去十年在理解体液免疫系统与病毒之间的相互作用以及合理的疫苗设计方面所取得的进展应被充分利用，而不必等待第一批疫苗工作的结果。这样的努力能够在出现问题或并发症时提供“B计划”，以在任何情况况下帮助获得最佳疫苗。此外，应探索开发泛冠状病毒疫苗以应对未来可能出现的病原体。
