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《Science | 转座子编码的内含子与引导 RNA 之间的拮抗冲突》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-16

  • 2024年7月12日， 麻省总医院等机构的研究人员在Science发表题为Antagonistic conflict between transposon-encoded introns and guide RNAs的文章。

    异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）是人类癌症中最常见的突变代谢基因。突变的IDH1（mIDH1）会产生副代谢产物(R)-2-羟基戊二酸，破坏参与表观遗传学和其他过程的酶。IDH1突变实体瘤的一个特征是T细胞排斥，而在临床前模型中抑制mIDH1可恢复抗肿瘤免疫。

    该研究定义了 mIDH1 驱动的免疫逃避的细胞自主机制。IDH1突变型实体瘤显示出细胞质双链DNA（dsDNA）传感器CGAS的选择性高甲基化和沉默，损害了先天性免疫信号传导。mIDH1抑制可恢复DNA去甲基化，解除对CGAS和转座元件（TE）亚类的抑制。总之，研究人员证明了 mIDH1 从表观遗传学上抑制先天性免疫，并将内源性 RT 活性与美国食品药品管理局批准的一种肿瘤药物的作用机制联系起来。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl6173#Fa
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    • 编译者：季雪婧
    • 发布时间：2025-04-24
    •  在植物的进化历程中，多倍体化是一个极为关键的过程，就像一场神奇的 “基因魔法”，让植物拥有了全新的发展契机。许多重要的农作物，比如面包小麦（Triticum aestivum2n=6x=42，AABBDD），都是多倍体植物。多倍体植物相较于其 diploid 祖先，展现出了强大的 polyploidy vigor 或 polyploidy heterosis，也就是 polyploid advantage，这使得它们在适应环境和农业生产中具有独特的优势。     面包小麦作为全球广泛种植的重要粮食作物，养活了大量人口。它的 allohexaploid 基因组结构，源自三次 diploid 物种间的杂交事件，赋予了它比祖先更强的抗逆性。然而，在小麦的进化和改良过程中，仍有许多谜团等待解开。例如，转座子元件（TEs）在小麦基因组中大量存在，它们就像基因组中的 “活跃分子”，但它们对小麦亚基因组分化以及驯化和改良的具体影响机制，科学家们还没有完全弄清楚。 为了深入探究这些问题，河南农业大学、中国农业科学院作物科学研究所、浙江大学等多家国内研究机构的研究人员携手合作，开展了一项全面而深入的研究。他们对现代优质多倍体小麦品种 Aikang58（AK58）以及其他多个小麦基因组，包括地方品种、合成小麦和小麦育种材料等进行了全基因组分析。 研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。首先，通过 RNA 测序（RNA-seq），他们对不同组织、发育阶段和受不同非生物胁迫处理的样本进行检测，从而全面评估基因的动态表达情况。其次，利用生物信息学分析手段，包括构建共表达网络、鉴定同源基因等，深入探究基因之间的关系和功能。此外，还运用了 DNA 甲基化分析技术，研究 DNA 甲基化与基因表达及 TEs 的相互作用。 TEs 与基因的共定位：在 AK58 基因组中，研究人员检测到了众多 TEs 拷贝。令人惊讶的是，95.0% 的小麦基因都与 TEs 共定位，这些 TEs 存在于基因的侧翼区域、内含子和外显子等部位。而且，不同类型的 TEs 在亚基因组中的分布存在明显差异，部分 TE 家族的分布偏向性可能对亚基因组和同源基因的 divergence 起到了推动作用。TE 对基因拷贝数变异的影响：通过系统的分析，研究人员发现基因拷贝数变异（CNV）和存在 / 缺失变异（PAV）在小麦基因组中较为普遍，约 50% 的基因受到影响。TEs 与基因的共定位情况和基因的拷贝数变异密切相关，例如，特定的 TE 家族在不同拷贝数变异类型的基因附近分布存在差异。此外，研究还发现 CACTA 介导的基因捕获事件会改变基因的拷贝数，这些捕获事件在亚基因组和染色体区域上具有偏好性，并且相关基因在功能上也呈现出一定的特点。基因编码序列的差异：在 AK58 中，部分三联体同源基因在功能注释上出现了分歧，存在 neo-functionalization 和 sub-functionalization 的现象。这意味着在进化过程中，这些基因逐渐获得了新的功能或者在功能上出现了分化，对小麦的遗传多样性和适应性产生了重要影响。同源基因表达的差异及 TE 的作用：研究人员通过构建共表达网络深入分析同源基因的表达情况，发现大部分表达的三联体同源基因存在表达差异，包括共表达模块差异和共表达基因共享率差异等。TEs 在其中发挥了重要作用，不同类型的 TEs 在不同表达水平的基因附近分布不同，影响着基因的表达。例如，某些 TEs 能够携带调控元件，影响基因的转录起始和表达水平，从而导致同源基因表达的差异。TE 对同源基因 DNA 甲基化变异的影响：研究表明，DNA 甲基化与 TEs 之间存在显著的相关性。在 AK58 中，大部分基因都存在 DNA 甲基化现象，且不同类型的 DNA 甲基化在基因周围的定位偏好与 TEs 的类型和密度有关。同源基因的 DNA 甲基化差异对其表达变异产生了重要影响，进一步揭示了 TEs 通过影响 DNA 甲基化来调控基因表达和亚基因组分化的机制。同源基因差异对多倍体优势及小麦驯化改良的贡献：CNV 和 PAV 等基因变异对作物的表型多样性有着重要贡献，在小麦中，这些变异在不同亚基因组中呈现出不同的功能富集。同时，同源基因的差异表达，包括 neo-functionalization 和 sub-functionalization，为小麦的进化、驯化和改良提供了丰富的遗传基础。研究人员通过对多个重要基因的分析，如 Btr1、Q、Ppd1 和 Rht1 等，详细阐述了同源基因在小麦驯化和改良过程中的功能分化和作用机制。 在研究结论和讨论部分，研究人员指出，多倍体小麦的 polyploidy heterosis 优势显著，而同源基因的 divergence 对这种优势的形成贡献巨大。TEs 作为小麦基因组的重要组成部分，在介导同源基因 divergence 方面发挥了核心作用。它们不仅影响了基因的拷贝数、编码序列和表达，还通过与 DNA 甲基化的相互作用，进一步塑造了小麦的基因组结构和功能。此外，研究还发现基于同源位点的全基因组关联研究（hGWAS）在揭示小麦农艺性状遗传基础方面比单同源基因的 GWAS 更具优势，这为小麦的遗传改良提供了新的思路和方法。 这项研究成果发表在《Plant Communications》上，为深入理解小麦的进化历程、驯化过程和遗传改良提供了丰富而宝贵的资源。它揭示了 TEs 在小麦基因组中的重要作用机制，为未来通过调控 TEs 活动来培育更优良的小麦品种奠定了坚实的理论基础，有望推动小麦育种技术的重大突破，对保障全球粮食安全具有重要的意义。
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  • 《Nature丨自主转座子调整其序列以确保体细胞抑制》
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    • 2024年2月14日，马克斯-普朗克研究所的研究人员在Nature在线发表了题为Autonomous transposons tune their sequences to ensure somatic suppression的文章。 转座因子 (TEs)是人类基因的主要组成部分，约占内含子空间的一半。在前信使RNA合成过程中，内含子TEs与其宿主基因一起转录，但很少参与最终的mRNA产物，因为它们与内含子一起剪接并迅速降解。矛盾的是，TE是RNA 加工信号的丰富来源，它们可以通过这些信号产生新的内含子，也可以产生功能性或非功能性嵌合转录物。这些事件的罕见性意味着存在一种弹性剪接代码，能够抑制TE外显子化而不影响宿主mRNA前加工。 本研究表明，SAFB蛋白通过防止先前整合的TE的外显子化来防止L1元件的反转录转位，同时保持剪接的完整性，从而保护基因组的完整性。这种独特的双重作用是可能的，因为L1的保守的富含腺苷的编码序列与SAFB蛋白结合。SAFB的抑制活性扩展到组织特异性，巨大的蛋白质编码盒外显子，嵌套基因和Tigger DNA转座子。此外，在LTR/ERV仍有活性的物种(如小鼠和苍蝇)中，SAFB也会抑制LTR/ERV元素。体细胞中受SAFB抑制的剪接事件的一个重要子集在睾丸中被激活，与减数分裂后精子中低SAFB表达相一致。 与对抗外部病原体的先天免疫系统和适应性免疫系统之间的分工类似，该研究结果揭示了SAFB蛋白作为一种基于RNA的、模式引导的、针对胞体TEs的非适应性防御系统，补充了基于RNA的、适应性piwi相互作用的种系RNA途径。
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