《1月27日_T细胞可以攻击包括新的变体在内的新冠病毒的许多表位》

  • 来源专题:COVID-19科研动态监测
  • 编译者: zhangmin
  • 发布时间:2021-02-22
  • 据EurekAlert!网站1月27日消息,拉霍亚免疫研究所(LJI)于2021年1月27日发表在Cell Report Medicine上的一项新研究表明,T细胞试图通过靶向病毒的广泛位点来对抗SARS-CoV-2,而不是病毒刺突蛋白的关键位点。通过从多个角度攻击病毒,人体有可能识别出不同的SARS-CoV-2变体。

    随着COVID-19疫苗的普及,LJI科学家一直关注着不同的人如何增强对SARS-CoV-2的免疫力,并且还在研究T细胞如何对抗SARS-CoV-2的不同变体。这项工作利用了该实验室在预测和研究T细胞对登革热和寨卡病毒反应方面的专业知识。

    该研究检查了100名从SARS-CoV-2感染中康复的人的T细胞。仔细研究了病毒的基因序列,将潜在的抗原表位与这些T细胞能够识别的抗原表位分离开来。

    研究人员的分析表明,并非病毒的所有部分都能在每个人中产生相同的强烈免疫反应。实际上,T细胞可以识别SARS-CoV-2上的数十个表位,并且这些免疫位点优势也会因人而异。平均而言,每个研究参与者有能力识别大约17个CD8+ T细胞表位和19个CD4+ T细胞表位。

    自英国迅速传播的SARS-CoV-2变体公布以来,研究人员将该病毒的突变位点与他们发现的抗原表位进行了比较。在这项研究中,英国发现的新冠变体的刺突蛋白突变只影响了8%的CD4+T细胞识别的表位,而92%的反应是保守的。

    原文链接:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/ljif-tcc012721.php

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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-11-02
    • 在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种生物途径,当包括SARS-CoV-2在内的β冠状病毒在体内传播时,它们似乎可以利用这种生物途径劫持和离开细胞。更好地了解这一重要途径可能会在阻止这种导致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠状病毒的传播方面提供了重要的新见解。相关研究结果于2020年10月27日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。 在细胞研究中,这些作者首次发现,β冠状病毒可以通过溶酶体---一种称为细胞“垃圾粉碎机(trash compactor)”的细胞器---离开受感染的细胞。通常情况下,溶酶体会在病毒和其他病原体离开细胞之前将它们摧毁。然而,这些作者发现,β冠状病毒会使得溶酶体的抗病机制失活,从而允许它在体内自由传播。 靶向这种溶酶体途径有可能导致人们开发新的、更有效的抗病毒疗法来对抗COVID-19。在这项研究的结果发表时,正值全球新的COVID-19病例激增,相关的美国死亡人数接近22.5万人。 一段时间以来,科学家们已经知道了病毒会进入并感染细胞,然后利用细胞的蛋白制造机器(即核糖体)进行多次自我复制,然后逃离受感染的细胞。然而,人们对病毒究竟是如何离开细胞的了解有限。 长期以来,传统的观点认为,大多数病毒---包括流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)和西尼罗河病毒--都是通过所谓的生物合成分泌途径离开受感染细胞的。这是细胞用来将激素、生长因子和其他物质运输到周围环境的一条核心途径。科学家们一直以为β冠状病毒也使用这个途径。 但是,在一项关键性的实验中,美国国家卫生研究院国家心肺血液研究所(NHLBI)宿主-病原体动力学实验室主任NihalAltan-Bonnet博士和她的博士后研究员Sourish Ghosh博士,发现了一些不同的东西。她和她的团队将β冠状病毒(特别是小鼠肝炎病毒)感染的细胞暴露在某些已知阻断生物合成途径的化学抑制剂中。Altan-Bonnet说,“令我们震惊的是,这些β冠状病毒竟然从细胞中逃出来了。这是第一个线索表明β冠状病毒也许使用另一条途径。” 为了寻找这种途径,这些作者设计了额外的实验,使用了涉及人类细胞的显微成像和病毒特异性标志物。他们发现β冠状病毒以某种方式靶向高度酸性的溶酶体,并在那里聚集。 这一发现给Altan-Bonnet团队提出了另一个问题:如果β冠状病毒积聚在溶酶体中而溶酶体又是酸性的,那么为什么它们在离开受感染细胞前没有被破坏? 在一系列先进的实验中,这些作者证实在β冠状病毒感染的细胞中,溶酶体会被去酸化,大大削弱了它们的破坏性酶的活性。因此,这些冠状病毒仍然完好无损,并在离开受感染细胞时准备好感染其他细胞。 Altan-Bonnet说,“这些冠状病毒非常狡猾。它们利用这些溶酶体逃出受感染细胞,但它们也在破坏溶酶体,所以这种细胞器无法完成它的工作或功能。” 这些作者还发现,破坏正常的溶酶体功能似乎会损害受感染细胞的免疫机制。Altan-Bonnet说,“我们认为这个非常基本的细胞生物学发现可能有助于解释人们在临床上看到的一些关于COVID-19患者免疫系统异常的现象”。这包括细胞因子风暴,即COVID-19患者血液中过量的某些促炎蛋白会使得免疫系统不堪重负而导致较高的死亡率。 鉴于这一机制已经被确定,科学家们或许可以找到破坏这一途径的方法来阻止溶酶体将病毒输送到细胞外;或者重新酸化溶酶体,以恢复它们在受到冠状病毒感染的细胞中的正常功能,从而使得这些细胞能够对抗COVID-19。这些作者已经发现了一种实验性的酶抑制剂,它可以有效地阻止冠状病毒离开细胞。 她说,“这种溶酶体途径为靶向治疗提供了一种完全不同的思路。”她补充说,还需要开展进一步的研究来确定这种干预措施是否有效,以及现有的药物是否能帮助阻断这种途径。她指出,这些发现可能会对阻止未来可能出现的其他冠状病毒引起的大流行有很大帮助。
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
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    • 在世界进入COVID-19大流行半年多的时候,医生和科研人员对这种疾病的主要症状---咳嗽、发烧、呼吸急促和疲劳等---有了相当好的了解。但是,对治疗症状同样重要的是,要了解导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2在人体细胞中做了什么而让人如此生病。 像所有病毒一样,SARS-CoV-2闯入宿主细胞,劫持它的资源和分子机器来制造更多的病毒。从进化的角度来说,成功存活下来的病毒能够有效地躲避宿主细胞的防御,但又不直接杀死它们(毕竟,病毒需要细胞保持活力才能增殖)。 人体细胞(更广泛地说,哺乳动物细胞)有内置的防御机制来应对病毒感染。细胞中病毒遗传物质的存在会触发一连串的事件,导致一组称为干扰素的蛋白的产生和分泌,所产生的干扰素试图抑制感染,并通知邻近的细胞有威胁存在。人们已发现,具有重症COVID-19症状的患者也表现出低水平的干扰素反应,这表明干扰素反应对对抗病毒至关重要。SARS-CoV-2如何抑制这些正常的防御机制? 如今,在一项新的研究中,来自美国加州理工学院和佛蒙特大学等研究机构的研究人员确定了SARS-CoV-2病毒让人体细胞丧失能力的机制:这基本上使得人体细胞的报警系统失效,从而无法呼救附近细胞的帮助,也无法提醒附近细胞存在感染。了解这种病毒如何导致细胞水平上的功能障碍,为如何对抗它提供了新的见解。相关研究结果于2020年10月8日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses”。论文通讯作者为加州理工学院生物学教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大学医学院研究员Devdoot Majumdar博士。 SARS-CoV-2病毒会产生大约30种病毒蛋白。在这项新的研究中,Guttman实验室检查了其中的每一种,并绘制了它们如何与实验室培养皿中培养的人体细胞内的分子成分相互作用。他们发现SARS-CoV-2蛋白会攻击三个关键的细胞过程,以破坏人类蛋白的产生。 论文共同第一作者、佛蒙特大学的Emily Bruce说,“病毒太了不起了。病毒和宿主细胞不断进行进化军备竞赛,以战胜对方。SARS-CoV-2已进化出复杂而特殊的方法来使宿主细胞丧失功能,而不会直接杀死它们,这样这种病毒仍然可以利用宿主细胞达到它自己的目的。” 先介绍一些基本的细胞生物学背景:细胞核容纳着细胞的遗传物质(基因组DNA)。细胞基因组可以被看作是一本综合性的指导手册,比如它的“章节”可能被命名为“如何发送信号”或者“在病毒感染的情况下该怎么做”。细胞的其余部分包含合成执行这些指令的蛋白(如干扰素)的分子机器。 将DNA指令转化为有用的蛋白的过程被称为生物学的“中心法则”。第一步是转录,即细胞核中的一段DNA被读取并产生一种称为mRNA的分子,mRNA可以离开细胞核并迁移到细胞的其余部分。在从细胞核中迁出之前,mRNA通常会在一种称为“剪接(splicing)”的过程中重新组装和“成熟”。 当mRNA从细胞核中输出后,细胞中的一种称为核糖体的分子机器会附着在成熟的mRNA上,读取它,并通过一种称为翻译的过程制造相应的蛋白。 其中的一些蛋白可以从初始的细胞中迁移出去而向其他细胞传递信息,比如警告病毒感染的存在。在这种情况下,另一种称为信号识别颗粒(signal recognition particle, SPR)的分子机器就会发挥作用:它作为一种运输系统,协助蛋白从细胞内移动到细胞外。这就是所谓的蛋白运输。 Guttman实验室发现SARS-CoV-2蛋白在多个阶段干扰了这整个过程。这种病毒的一些蛋白阻止人体细胞mRNA完全剪接和正确组装。另一些蛋白则堵塞了核糖体,使得它无法形成新的蛋白。还有一些SARS-CoV-2蛋白干扰信号识别颗粒,从而阻止蛋白运输。 堵塞核糖体的病毒蛋白叫做NSP1。值得注意的是,这些研究人员发现,NSP1阻止人类mRNA进入核糖体,但允许病毒mRNA顺利通过。每一种病毒mRNA在它的开始处都包含遗传签名(genetic signature),该遗传签名像存取密码那样起作用,使得每种病毒mRNA有效地劫持核糖体来制病毒蛋白,而不是人体蛋白。鉴于病毒生产依赖于这种遗传签名,它可能代表了一种强效的用于开发抗病毒疗法的靶标。 Guttman说,“SARS-CoV-2破坏的每一种过程---剪接、翻译和蛋白运输---对于将人类的遗传物质转化为蛋白质非常重要,它们对于人类生物学来说是必不可少的。事实上,这些过程中每一种的发现都分别导致了诺贝尔奖的颁发。这些过程对生命至关重要。没有它们,我们就无法生存。SARS-CoV-2以非常特殊的方式进化,使得这些过程失去功能,破坏它们的功能。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究生Abhik Banerjee说,“我们的研究说明了基础科学研究的重要性,并建立了一条管道来解决未来新出现的RNA病毒。此外,它还说明了加州理工学院和科学界其他地方的科学合作氛围是非常好的。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究员Mario Blanco对此表示同意,“我们研究SARS-CoV-2蛋白识别人类RNA靶标的能力使得我们能够在没有事先证据的情况下确定这些机制。我们在这项研究中开发的方法措施将使得我们能够将这些相同的过程应用于新出现的疾病,甚至是目前存在的我们对作用机制缺乏深刻理解的病毒。”