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《7月3日_美科学家合成了一种用于研究SARS-CoV-2感染机制及其抑制剂的重组水疱性口炎病毒》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-07-15

  • 7月3日，Cell Host & Microbe期刊发表题为“A replication-competent vesicular stomatitis virus for studies of SARS-CoV-2 spike-mediated cell entry and its inhibition”的文章。文章称，研究人员合成了一种以SARS-CoV-2刺突糖蛋白作为其唯一进入宿主的糖蛋白，且具有高度传染性的重组水疱性口炎病毒rVSV-SARS-CoV-2 S。该重组病毒进入宿主细胞的相关特性与SARS-CoV-2非常相似。文章指出，可以使用rVSV-SARS-CoV-2 S在高通量荧光报告基因分析中评估大量COVID-19康复期血清的中和活性，并且这些抗血清中的刺突蛋白特异性抗体对rVSV-SARS-CoV-2 S和真实的SARS-CoV-2的中和高度相关。作者指出，该研究结果强调了rVSV-SARS-CoV-2 S在开发刺突蛋白特异性疗法以及开展病毒进入及其抑制机制方面研究中的作用。
    原文链接：
    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312820303619

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312820303619
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  • 《12月7日_科学家发现SARS-CoV-2逃脱免疫系统的机制》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：YUTING
    • 发布时间：2021-12-15
    • Medicalxpress网站12月7日消息，日本和美国的研究人员发现SARS-CoV-2可以破坏与主要组织相容性复合体（MHC）I类免疫复合物相关的一种重要分子途径。研究人员表示，该研究揭示了SARS-CoV-2如何逃避人类免疫防御系统，有助于研究人员了解COVID-19的形成机制，该形成机制可能为药物发现提供新的分子靶标。 研究人员使用生物信息学方法来研究，与未感染SARS-CoV-2的个体相比，SARS-CoV-2如何改变COVID-19患者免疫系统中的基因表达。这是一种有用的方法，可以研究复杂的细胞信号通路的功能，这些信号通路可触发免疫反应，以对抗有害的细菌和病毒。MHC I类分子是免疫反应中对抗病毒的的核心武器。当病毒感染细胞时，细胞促进病毒抗原在被感染的细胞表面表达，引起细胞毒性T细胞的注意。这些免疫细胞（细胞毒性T细胞）可瞄准并摧毁受感染的细胞，以及入侵它们内部的病毒。 研究人员还利用SARS-CoV-2感染了人类细胞系，以验证此发现。结果显示，SARS-CoV-2的蛋白质ORF 6可抑制宿主细胞蛋白NLRC5的产生，该蛋白负责激活MHC I类途径。这种情况以两种方式发生。ORF6阻碍细胞信号传导，从而抑制NLRC5的表达。ORF6还阻碍NLRC5发挥其功能。其他传染性病毒，如HIV和MERS，也靶向MHC I类途径。如果没有激活MHC I类途径，受感染细胞中的病毒可隐藏在免疫系统之外。这解释了为什么SARS-CoV-2可在患者体内持续存在，以及为什么其可以持续传播给他人，导致大流行。研究人员即将进行下一步研究，以寻找和测试阻断ORF6病毒蛋白活性的药物，以恢复宿主细胞激活MHC的能力。如果成功，这些药物可以帮助宿主免疫系统清除病毒本身，有效地增强免疫反应。
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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