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《DPP4抑制剂可能会抑制心室功能》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2016-03-21

  • 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4）可抑制二肽基肽酶-4活性，从而抑制人胰高糖素样肽-1（GLP-1）分解，从而通过提高胰高糖素样肽-1（GLP-1）浓度而发挥刺激胰岛素分泌等降血糖作用。导致DPP4失活从而不分解GLP-1的DPP4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。DPP4抑制剂在临床前研究常用于2型糖尿病的治疗。然而一些心血管预后研究显示，使用DPP4抑制剂治疗的糖尿病患者中的一部分子集其因心脏衰竭的住院率有所增加。

    Erin E. Mulvihill等人在Diabetes 杂志上刊登的实验采用较年轻的正常血糖的Dpp4(-/-)小鼠以及年龄较大的高脂肪膳食喂养的糖尿病C57BL/6J小鼠进行实验。C57BL/6J糖尿病小鼠模型以胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂利拉鲁肽或高度选择性DPP4抑制剂（MK-0626）进行处理。该研究评估了葡萄糖代谢，心室功能、横向主动脉缩窄（TAC）手术后的与炎症相关的心脏基因表达图谱以及心脏衰竭的压力 - 体积超负荷模型。正常血糖的Dpp4(-/-)的年轻小鼠在横向主动脉缩窄（TAC）手术后，表现出心脏纤维化相对减少，然而心脏的mRNA分析表明炎症相关转录物的表达增加。使用胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂利拉鲁肽的高脂肪膳食喂养的糖尿病C57BL/6J小鼠，其心脏功能受到保护。与此相反，MK-0626处理的糖尿病小鼠表现出适度的心脏肥大，心脏功能障碍，与炎症相关的基因和蛋白质表达失调以及心脏纤维化等现象。

    本研究结果是为了阐明理解DPP4活性降低可促进糖尿病小鼠心脏纤维化和炎症损害。不过本研究仅使用一种DPP4抑制剂——MK-0626，研究结果不能一概而论或外推到其他临床上使用的DPP4抑制剂。其他结论需要更进一步的数据研究证明。

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  • 《利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-26
    • 根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。 当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。 论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说，“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到，这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗，那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞，那么你就能够清除这些HIV病毒库。” 这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。 Jak抑制剂阻断在某些疾病（包括类风湿性关节炎等自身免疫疾病）中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中，Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。 在这项新的研究中，Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂，而是一种免疫调节剂。Sékaly说，“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。” 这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应，或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的，这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性，不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂，后者会抑制全身的免疫反应，从而导致功能性免疫力下降。 鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的，Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子，从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子，从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境，这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制，降低作为HIV病毒库的免疫细胞（Bcl-2等关键的标志物下调表达）的寿命，而且阻断这种病毒库扩大。 Gavegnano说，“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性，从各个角度评估它们是比较重要的，以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止，我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”
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  • 《显著降低心衰风险！勃林格/礼来Jardiance大规模现实世界研究显著优于DPP4抑制剂》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
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