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《D614G突变是否会使新冠病毒更危险》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-08-20

  • 新冠疫情在全球蔓延之际，马来西亚卫生部总监努尔·希沙姆日前在社交媒体上发文说，该国最近从分属两起聚集性感染的4名患者体内分离到携带D614G突变的新冠病毒毒株，并称发生这一突变的毒株“具有10倍的传染性”。

    对于变异毒株传播范围的扩大，公众担忧的是，携带这种名为D614G突变的新冠病毒毒株是否更危险？是否会影响新冠疫苗研发？

    新冠病毒属于RNA（核糖核酸）病毒，变异相对较快。英国伦敦大学学院研究人员5月初在《感染、遗传学与进化》杂志上报告说，他们已确认了新冠病毒基因组中198个曾重复发生的变异，这些新冠病毒共享的同一祖先来自2019年年底。

    实际上D614G并不是一个新突变，在疫情初期就已获分离鉴定。世界卫生组织新冠病毒技术负责人玛丽亚·范克尔克霍夫7月初通报说，早在今年2月份，发生这种突变的毒株就已被鉴定出来，当时它主要在欧洲和美洲传播。

    美国《科学·转化医学》杂志网站5月发表的一篇评论文章介绍说，D614G突变意味着新冠病毒刺突蛋白上的第614位氨基酸由天冬氨酸（D）变成了甘氨酸（G）。甘氨酸是一种非极性氨基酸，而天冬氨酸拥有一个带电荷的极性侧链，考虑到两种氨基酸基本性质的差异，D614G突变不太可能是一个“沉默的突变”，而被认为具有显着生物学意义。

    这种生物学意义如何体现？是否意味着更强的致病性和传染性？科学家对此看法不一。《国际传染病杂志》5月刊登的一项研究中，研究人员分析了包含4000多个病毒基因组的新冠病毒“系统进化树”后发现，感染发生D614G突变的毒株可能与更高的病亡率相关。研究人员观察到，那些可能在欧洲人群中引发了致命感染的新冠病毒毒株特征之一就是携带D614G突变。但研究人员也强调，这项研究缺乏实验证据，仅是对有限数据的分析。

    在另一项美国《细胞》杂志7月初在线发表的研究中，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室等机构研究人员报告说，携带D614G突变的毒株已成为全球新冠大流行中最普遍的毒株之一，从国家、区域、城市等不同地理范围来看，与不携带D614G突变毒株相比，携带该变异的毒株感染比例都呈周期性增长模式，表明D614G变异在适应性上更具优势。研究还发现，感染携带D614G变异的毒株后上呼吸道病毒载量会增高，但不增加疾病严重程度。

    范克尔克霍夫也强调，截至目前，尚无证据表明携带D614G突变的毒株会导致更严重疾病。科研界普遍认为，还需更多研究才能判断D614G突变是否会对新冠病毒传播速度及致病性产生显着影响。

    综合已有的多项研究结果来看，有专家认为，D614G突变也不太可能对在研新冠疫苗的功效产生太大影响。大部分在研新冠疫苗都以新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）为靶点，通过表达刺突蛋白RBD诱导人体免疫系统产生能结合新冠病毒的中和抗体，从而实现预防感染的目标。而D614G突变不在刺突蛋白RBD内，因此不太可能影响表达RBD的疫苗诱导人体免疫反应的能力。

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6777362.html
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  • 《新冠重要发现：需警惕！多个研究团队发现，发生D614G突变的新冠病毒，感染人类细胞的能力或提高9倍左右》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2020-07-09
    • 自新冠疫情爆发以来，全世界的科学家都在密切关注新冠病毒的变异动向。 科学家注意到，携带D614G突变的新冠病毒毒株，自今年2月份出现以来，感染人数在全球范围内（尤其是欧美国家）一路飙升，现在已经取代2019年的原始毒株成为主流病毒株。 近日，美国两顶级研究机构对出现在S蛋白中的D614G变异做了初步研究，两篇还未经同行评审的研究论文几乎得出了相同的结论。 美国斯克利普斯研究所Hyeryun Choe和Michael Farzan领衔的研究团队12日发文称，在表达ACE2的人胚胎肾细胞的细胞系hACE2-293T中，S蛋白出现D614G变异的假病毒感染能力是没突变的9倍[1]。 三天之后，纽约基因组研究中心Neville E. Sanjana团队基于假病毒和人肺上皮细胞等细胞系，再次发现D614G变异让假病毒感染细胞的能力提升了8倍[2]。 基于以上研究，我们基本可以确定，新冠病毒S蛋白的D614G变异，会提升新冠病毒感染细胞的能力。不过，D614G变异是否会增强新冠病毒感染人的能力和毒性，目前仍然不能确定，需要更多的临床数据支撑。 S蛋白是新冠病毒打开人类细胞之门的钥匙，对新冠病毒的重要性不言而喻。 也正是因为S蛋白对新冠病毒极其重要，目前针对新冠病毒开发的疫苗和抗体类药物有很多是靶向新冠病毒S蛋白的。因此，S蛋白的变异动向，也关系到在研药物和疫苗的效果。故而，科学家对S蛋白那真是格外地关注。 实际上，从新冠疫情爆发以来，全世界各地的研究人员一直在给新冠病毒测序，并上传到特定的数据库，与全世界同行分享数据。从第一个新冠病毒基因上传至今，科学家已经在新冠病毒的基因组上发现了数百个变异。不过大部分是随机变异，没有给新冠病毒带去很大的变化。 新冠病毒S蛋白的D614G变异，引起了研究人员的关注。简单地讲，D614G变异就是新冠病毒第614位氨基酸由天冬氨酸（D）变成了甘氨酸（G），因此也有人把变异毒株叫做G614，老毒株叫做D614。 这个发生D614G变异的新冠病毒有多厉害呢？据统计，它从年初的0，到3月份的26%，4月份的65%，5月份的70%，在短短数月时间内，一跃成为世界主流病毒株。研究人员认为，这说明变异毒株G614比老毒株D614更有传播优势。 此外，有研究人员发现新冠病毒的这种变异，与患者的病毒载量增加有关[3]。还有科学家发现变异毒株G614的流行与患者的病死率增加有关[4]，而且纽约基因组研究中心Sanjana团队在更大的人群中证实了变异毒株G614的流行与病死率之间有较小但显著的正相关性。 不过，上述现象究竟与S蛋白的D614G变异有没有关系，科学家还没有达成共识，因此需要先研究下D614G变异的功能。 为了确定D614G突变是否会改变S蛋白的特性，从而影响新冠病毒的传播或复制，斯克利普斯研究所Choe和Farzan领衔的研究团队评估了D614G在新冠病毒进入细胞中的作用。 基于假病毒（PV）研究平台，研究人员用G614和D614分别感染表达ACE2的人hACE2-293T细胞系和不表达ACE2的Mock-293T细胞系。 感染一天之后，研究人员发现G614感染hACE2-293T细胞的效率比D614高约9倍。 接下来要弄清楚的一个问题是，D614G突变究竟是如何改变病毒感染能力的。 Choe和他的同事们发现，D614G这个变异的位置很特殊，正处于S1和S2的中间。那这就有可能是D614G变异影响了S蛋白的断裂，以及S1的脱落。 循着这个思路，研究人员做了深入的研究，发现第614位氨基酸由天冬氨酸（D）变成了甘氨酸（G）之后，S1和S2之间变得更稳定了，S1确实更不容易脱落。而且从总体上看，G614病毒表面的完整S蛋白总量是D614病毒的4.7倍。 此外，D614G变异没有增强ACE2与S蛋白的亲和力。基于以上研究不难看出，D614G变异增加了病毒表面功能完整S蛋白的数量，进而增加了病毒与细胞结合的机会，提高了感染效率。 虽然D614G变异提高了病毒感染细胞的效率，但有个好消息是，Choe团队研究了康复者血浆中和病毒的能力，结果发现不同康复者的血浆均可很好地中和G614病毒和D614病毒。那些开发靶向S蛋白的疫苗和抗体药物的研发人员可以稍稍松口气了。 纽约基因组研究中心Sanjana团队的研究思路几乎与Choe团队的一致，同样是基于假病毒开展研究，只不过Sanjana团队研究的人类细胞系更多，有肺（A549-ACE2）、肝（Huh7.5-ACE2）和肠（Caco-2）。 与D614病毒相比，变异后的G614病毒的感染上述细胞的能力提升2.4-7.7倍。同样，Sanjana团队的研究结果也表明，这种感染能力的提升，是D614G变异让S蛋白在生产和病毒的组装过程中更稳定，导致病毒表面具有完整功能S蛋白数量更多带来的。 总的来说，这两个研究在新冠肺炎依旧流行的今天是重要的，它们证明了同一个问题：新冠病毒S蛋白的D614G变异，会增强新冠病毒感染细胞的能力。 不过，D614G变异是否会让新冠肺炎更容易人传人，甚至变得更严重，还需要更多的动物实验和临床数据支撑。在更多的数据出炉之前，我们不能基于这两个研究就认为发生D614G变异的新冠病毒的传染性变得更强了。 当然，我们也不能掉以轻心，毕竟D614G变异的新冠病毒在短短3个月，就成为席卷全球的第一大毒株。 （来源：奇点网） 参考文献： [1].Zhang L, Jackson C B, Mou H, et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity[J]. bioRxiv, 2020. [2].Daniloski Z, Guo X, Sanjana N, et al. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types[J]. bioRxiv, 2020. [3].Korber B, Fischer W, Gnanakaran S G, et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2[J]. bioRxiv, 2020. [4].Becerra‐Flores M, Cardozo T. SARS‐CoV‐2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate[J]. International Journal of Clinical Practice, 2020. 链接：https://mp.weixin.qq.com/s/zlnI03XJMUnctKv4EC0uzg 原文链接：http://www.chinacdc.cn/gwxx/202006/t20200622_217471.html
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  • 《Nature：刺突蛋白突变D614G改变了新冠病毒的适应性》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-11-11
    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。 SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。 与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域（RBD）与它们共同的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，介导病毒进入宿主细胞。在此之前，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。 2020年7月，来自美国杜克大学人类疫苗研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室、拉霍亚免疫学研究所、华盛顿大学、哈佛大学和英国谢菲尔德大学的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）突变D614G提高了这种病毒感染人体细胞的能力，并帮助它成为在当今世界上传播的主导毒株（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.043）。这种携带D614G突变的SARS-CoV-2（下称D614G变体，或者D614G病毒变体）在首次出现后不久就迅速成为主导毒株。然而，这种突变对病毒传播和疫苗效力的影响仍有待确定。 2020年9月，来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G变体在人类肺细胞、结肠细胞以及通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物（包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲）的ACE2同源物而允许被这种病毒感染的细胞上，比它的祖先病毒更具感染力（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.032）。通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明，D614G破坏了S蛋白的原聚体（protomer）之间的接触，使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态，这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是，靶向S蛋白受体结合结构域（RBD）的抗体的中和效力并没有减弱。 如今，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学的研究人员通过基因改造让SARS-CoV-2毒株USA-WA1/2020携带D614G突变，并描述了它的影响。他们发现D614G通过提高这种毒株的感染力，增强了它在人肺上皮细胞和原代人气道组织中的复制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”。 感染了G614变体的仓鼠在鼻腔洗液和气管中而不是在肺部中产生了较高的传染性病毒滴度，这就证实了之前的临床证据发现：D614G突变增加了COVID-19患者上呼吸道的病毒载量，并可能增加传播。 来自受到D614变体感染的仓鼠的血清对G614病毒变体的中和滴度适度高于对D614病毒变体的中和滴度，这表明（i）这种突变可能不会降低临床试验中疫苗对COVID-19的保护能力，（ii）应针对传播中的G614病毒变体进行治疗性抗体检测。结合临床发现，这项研究强调了这种突变在病毒传播、疫苗疗效和抗体治疗中的重要性。
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