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《Nature | 人心肌肌球蛋白细丝的低温电镜结构》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-11-04

  • 本文内容转载自“CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/7yHvn3XxL5sj8VyLZAHH6w

    2023年11月1日，麻省大学和肯塔基大学的研究人员在Nature发表题为Cryo-EM structure of the human cardiac myosin filament的文章。

    心脏的泵送是由运动蛋白肌凝蛋白的细丝驱动的，肌凝蛋白拉动肌动蛋白细丝产生心脏收缩。除了肌凝蛋白，这些纤维还含有心肌肌凝蛋白结合蛋白C (cMyBP-C)和肌凝蛋白(titin)，前者在生理刺激下调节收缩性，后者作为纤维组装的支架。肌凝蛋白、cMyBP-C和titin都容易发生突变，从而导致心力衰竭。尽管心肌肌球蛋白细丝对生命至关重要，但其分子结构60年来一直是个谜。

    该研究用冷冻电子显微镜解决了人类心脏丝的主要(含cmybp -c)区域的结构。重建揭示了titin和cMyBP-C的结构，并显示了肌球蛋白的运动结构域(头部)如何形成三种不同类型的基序(提供功能灵活性)，它们彼此相互作用，并与titin和cMyBP-C相互作用，以决定丝结构和功能。肌凝蛋白尾部在纤维主干中的堆积也得到了解决。该结构提示cMyBP-C如何帮助产生心脏超放松状态;titin和cMyBP-C如何促进长度依赖性激活;以及肌球蛋白和cMyBP-C的突变如何干扰相互作用，从而导致疾病。重建解决了过去的不确定性，并整合了以前的心肌结构和功能数据。它为解释结构、生理和临床观察以及潜在治疗药物的设计提供了新的范式。


  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06691-4
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    • 编译者：李康音
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    • 本文内容转载自“学术经纬”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/SlgrwWqbcMMCAw6n_VFykQ 2023年11月1日，马克斯·普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser团队在Nature杂志发布了题为Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere的研究论文。研究借助特异性针对肌肉样本的冷冻电镜流程，观察到了心脏肌节在天然状态下的特定分子结构，并且制作出了首张肌节粗肌丝结构的高分辨率图片。 为了更清晰地看到天然心肌中的微观细节，研究人员优化了冷冻电镜观察实验的流程，他们在获取到哺乳动物的心肌样本后，会将样本置于-175℃条件下急冻，这样可以保持心肌样本天然状态下的水合作用和精细结构。随后作者会借助聚焦离子束的显微切割技术，将样本切割至约100纳米厚度，并且根据一条轴向收集切割的组织样本，所有的样本会通过电镜进行拍摄记录。最后，研究者会使用计算机将一条轴向的所有纳米组织切片图谱进行整合，最后重建成三维的粗肌丝结构图。 最终的图像包含了500纳米的粗肌丝，其中各个结构非常清晰地展现在了研究者面前。图像显示，肌凝蛋白分子的排列方式是由它们在粗肌丝的位置决定的，这可能可以让粗肌丝接收和处理大量的肌肉调节信号，从而在不同区域调节肌肉的收缩强度。除此之外，三对肌联蛋白α链和β链会沿着粗肌丝行进，并且与肌凝蛋白尾部缠绕在一起，它们可能协调了肌节的激活过程。而肌凝蛋白结合蛋白C可以在粗肌丝和细肌丝之间搭建桥梁，并以一种特殊的方式稳定了肌凝蛋白的头部。 Raunser教授指出，这是第一张心脏粗肌丝的细节图像，“我们的目标是在未来绘制出完整的肌节图像，目前的粗肌丝是来源于放松状态下的肌肉，而收缩时的肌节我们同样希望进行研究。”这些综合结果将帮助我们更好地了解心肌疾病的发病机制和根源，加速创新疗法的研发。
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  • 《Nature：解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
    • -在一项新的研究中，来自英国医学研究理事会分子生物学实验室和美国印第安纳大学医学院的研究人员解析出皮克病（Pick's disease）患者中的tau蛋白细丝（tau filament）的结构。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structures of filaments from Pick’s disease reveal a novel tau protein fold”。图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0454-y。 神经疾病通常以大脑中的tau蛋白错误折叠为特征，这种错误折叠会导致神经元破坏。之前的研究已发现人脑中有六种tau蛋白异构型，并且这些tau蛋白异构型都是正常的神经元活动所必需的。由于未知原因，这种蛋白有时会不正确地折叠，这导致更多的错误折叠的级联效应，从而导致tau蛋白细丝产生，而且这种级联效应是导致神经元变性的原因，与此同时它也导致大多数患者死于神经系统疾病。在这项新的研究中，这些研究人员一直在努力确定这些参与这类疾病产生的发生错误折叠的tau蛋白的结构，并且希望能够理解为何tau蛋白会发生错误折叠，并且可能找到一种阻止它发生的方法。最近，他们宣布他们已解析出与阿尔茨海默病相关的tau蛋白细丝的结构。在这项新的研究中，他们如今解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构。皮克病是一种退行性神经系统疾病，会导致额叶中的神经元破坏。 在六种tau蛋白异构型中，三种异构型具有一种由四个微管结合重复序列（microtubule-binding repeat）的结构（4R tau），另外三种异构型具有一种由三个微管结合重复序列（microtubule-binding repeat）的结构（3R tau）。tau蛋白细丝能够具有这两种结构（4R tau和3R tau）或者这两种结构中的任一种。这些研究人员发现，与皮克病相关的tau蛋白细丝仅含有3R tau，而且它们在形状上是新的，与在阿尔茨海默病患者中发现的那些tau蛋白细丝细胞存在着不同。在这项新的研究中，这些研究人员使用了低温电镜技术，在这种技术中，先将样品在低温下冻存，然后用电子显微镜进行检查。这一发现提供了证据支持一种观点，即神经系统疾病的差异可能是由于tau蛋白细丝结构的差异。
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