《Nature:解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2018-12-01
  • -在一项新的研究中,来自英国医学研究理事会分子生物学实验室和美国印第安纳大学医学院的研究人员解析出皮克病(Pick's disease)患者中的tau蛋白细丝(tau filament)的结构。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Structures of filaments from Pick’s disease reveal a novel tau protein fold”。图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0454-y。 神经疾病通常以大脑中的tau蛋白错误折叠为特征,这种错误折叠会导致神经元破坏。之前的研究已发现人脑中有六种tau蛋白异构型,并且这些tau蛋白异构型都是正常的神经元活动所必需的。由于未知原因,这种蛋白有时会不正确地折叠,这导致更多的错误折叠的级联效应,从而导致tau蛋白细丝产生,而且这种级联效应是导致神经元变性的原因,与此同时它也导致大多数患者死于神经系统疾病。在这项新的研究中,这些研究人员一直在努力确定这些参与这类疾病产生的发生错误折叠的tau蛋白的结构,并且希望能够理解为何tau蛋白会发生错误折叠,并且可能找到一种阻止它发生的方法。最近,他们宣布他们已解析出与阿尔茨海默病相关的tau蛋白细丝的结构。在这项新的研究中,他们如今解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构。皮克病是一种退行性神经系统疾病,会导致额叶中的神经元破坏。 在六种tau蛋白异构型中,三种异构型具有一种由四个微管结合重复序列(microtubule-binding repeat)的结构(4R tau),另外三种异构型具有一种由三个微管结合重复序列(microtubule-binding repeat)的结构(3R tau)。tau蛋白细丝能够具有这两种结构(4R tau和3R tau)或者这两种结构中的任一种。这些研究人员发现,与皮克病相关的tau蛋白细丝仅含有3R tau,而且它们在形状上是新的,与在阿尔茨海默病患者中发现的那些tau蛋白细丝细胞存在着不同。在这项新的研究中,这些研究人员使用了低温电镜技术,在这种技术中,先将样品在低温下冻存,然后用电子显微镜进行检查。这一发现提供了证据支持一种观点,即神经系统疾病的差异可能是由于tau蛋白细丝结构的差异。

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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-04
    • 许多药物---不论是合法的还是非法的---都作用于大脑中最为丰富和最为重要的神经递质受体之一:A型GABA受体(type A GABA receptor, GABAA受体)。特别著名的是苯二氮平类药物(benzodiazepine),它们用于外科手术期间的麻醉,并用于治疗癫痫、焦虑和失眠。解析出这种受体的三维结构有朝一日可能导致人们开发出更好地治疗这些疾病的方法。 GABAA受体与γ-氨基丁酸(GABA)结合,其中GABA是成年大脑中主要的抑制性或镇静性神经递质。为了正常地发挥作用,大脑需要平衡刺激性信号和镇静性信号。GABAA受体功能障碍在以大脑中过度兴奋为特征的疾病(如癫痫)中发现到。除了镇静剂苯二氮平类药物之外,GABAA受体是巴比妥类药物、麻醉药和酒精的常见靶标。所有的这些药物都通过增加GABAA受体的活性而作用于大脑,从而进一步抑制大脑活动。 众所周知,GABAA受体的三维结构很难利用X射线衍射晶体分析法解析出。长期以来,这种方法被认为是结构生物学的黄金标准。它需要蛋白结晶,这样就能够根据X射线衍射图谱来确定蛋白结构。 在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员寻求低温电镜技术(cryo-EM)的帮助。他们利用cryo-EM技术首次成功地解析出GABAA受体结合到GABA和药物氟马西尼(flumazenil)上的三维结构。相关研究结果于2018年6月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure of a human synaptic GABAA receptor”。论文通信作者为德克萨斯大学西南医学中心神经科学与生物物理学助理教授Ryan Hibbs博士。论文第一作者为Hibbs实验室博士后研究员Shaotong Zhu博士。 这些研究人员在烧瓶中利用细胞表达人突触GABAA受体并加以纯化,并将电生理学实验和利用cryo-EM技术获得的结构信息结合在一起来测试地西泮(一种苯二氮卓类药物)和氟马西尼对这种GABAA受体的影响,其中氟马西尼用于逆转麻醉和治疗苯二氮平类药物过量 Hibbs博士说,“我们能够确定GABA如何选择性地与这种受体结合,并解释诸如苯二氮卓类药物和氟马西尼---它竞争性地作用于相同的位点上来逆转苯二氮卓类药物的效果---之类的药物为何特异性地作用于这种受体上。这对于理解药物结合机制和设计治疗多种神经疾病的新药产生深远的影响。”
  • 《Nature:首个冷冻电镜解析痴呆蛋白高清结构》

    • 来源专题:再生医学与健康研发动态监测
    • 编译者:malili
    • 发布时间:2017-07-26
    • 近日,来自于世界顶尖研究学府MRC Laboratory of Molecular Biology(LMB)的科学家们在《Nature》在线发表最新研究成果(论文标题:Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease):他们使用冷冻电镜(cryo-EM)获得关于Tau蛋白的高分辨率蛋白结构,这是科学界第一个针对阿尔兹海默症致病蛋白的原子模型。