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《研究首次发现抵抗埃博拉病毒的人广谱性抗体》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2017-05-23

  • 在一项新的研究中，通过分析2013～2016年埃博拉病毒爆发的一名存活者的血液，研究人员发现首个天然的人抗体能够中和所有三种主要的致病性埃博拉病毒，并且保护动物免受它们的感染。这些发现可能导致人们开发出首个广泛有效的埃博拉病毒药物和疫苗。相关研究结果发表在2017年5月18日的Cell期刊上，论文标题为“Antibodies from a Human Survivor Define Sites of Vulnerability for Broad Protection against Ebolaviruses”。论文通信作者为Mapp制药公司（Mapp Biopharmaceutical Inc.）抗体发现主任Zachary A. Bornholdt博士、阿尔伯特-爱因斯坦医学院微生物学与免疫学教授Kartik Chandran博士和美国陆军传染病医学研究所病毒免疫学主任John M. Dye博士。

    在早前的研究中，Bornholdt博士、Adimab 公司资深科学家Laura M. Walker博士已从2013～2016年埃博拉病毒流行病的一名存活者体内分离出349种不同的单克隆抗体。在当前的这项研究中，这个跨国研究团队发现其中的两种单克隆抗体：ADI-15878和ADI-15742，强效地中和组织培养物中的所有5种已知的埃博拉病毒的感染。这两种抗体能够保护已接触过致命剂量的三种主要的埃博拉病毒：扎伊尔型埃博拉病毒、苏丹型埃博拉病毒和本迪布焦型埃博拉病毒的动物（小鼠和雪貂）免受感染。

    追踪研究证实这两种抗体的作用机制是干扰埃博拉病毒感染细胞随后在它们内部增殖的过程中的一个关键步骤。当埃博拉病毒仍然存在于血液中时，这两种抗体就接触到这种病毒，结合到从它的表面延伸出来的糖蛋白上。当抗体结合到埃博拉病毒上时，这种病毒附着到细胞上，进入该细胞内部的溶酶体中。这种病毒必须与溶酶体膜融合在一起才能逃到细胞的细胞质中，并在那里增殖。然而，这两种抗体阻止这种病毒逃出溶酶体，因此阻止它的感染。

  • 原文来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.04.037
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相关报告

  • 《Cell：新研究发现一种强效抵抗寨卡病毒感染的人体IgM抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-11-25
    • 在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、纽约长老会和美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种不寻常的抗体类型，即使在极小的水平上它也能中和寨卡病毒并使这种病毒感染在临床前模型中无法检测到。相关研究结果于2022年11月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Zika virus-specific IgM elicited in pregnancy exhibits ultrapotent neutralization”。 由于寨卡病毒从孕妇传给胎儿时可导致出生缺陷，这一发现可能会导致开发治疗方法，保护婴儿免受这种病毒感染的潜在破坏性影响。 在这项新的研究中，这些作者利用从感染寨卡病毒的孕妇身上提取的血细胞，分离出了一种超强的免疫球蛋白M（IgM）抗体---一种能抓住这种病毒的五臂免疫蛋白。在对小鼠的实验中，他们确定这种抗体不仅保护它们免受致命的感染，而且还抑制了这种病毒，使得它在血液中无法检测到。 根据论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院教授Sallie Permar博士的说法，寨卡病毒目前在许多热带国家的流通水平很低，但这将不可避免地发生变化。另一名论文共同通讯作者是美国国立卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）传染病实验室转化免疫生物学组组长Mattia Bonsignori博士。Permar博士说，“重要的是，我们必须为寨卡病毒感染的再次爆发做好准备。” 就目前而言，医生没有批准的疫苗或治疗方法提供给患者。Permar博士说，随着进一步的研究，这种抗体有可能帮助填补这一空白。“它有两种潜在的使用方式：迅速降低已被感染的孕妇血液中的寨卡病毒水平，或者作为一种预防措施，提供给那些在疫情爆发期间有感染这种病毒风险的人。” 由受感染的埃及伊蚊传播，寨卡病毒通常在成年人中引起轻微的疾病。然而，孕妇感染寨卡病毒会导致严重的出生缺陷，包括婴儿头部异常变小和脑损伤。 在2015年开始的寨卡病毒爆发期间，在巴西圣埃斯皮里图联邦大学的Reynaldo Dietze博士和Camila Giuberti博士的带领下，巴西研究人员收集了受到寨卡病毒感染的孕妇的血液样本。该团队决定关注那些感染了寨卡病毒但生下的婴儿看起来很健康的孕妇，因为他们怀疑这些孕妇可能含有能够预防先天性寨卡病毒感染的抗体。 其中一名孕妇在血液中检测到寨卡病毒长达近两个月（异常漫长的时间）后，仍产下了一名明显健康的婴儿。由论文第一作者Tulika Singh博士领导的实验室团队发现这些孕妇的B细胞产生了一种IgM抗体，该抗体具有防止寨卡病毒颗粒侵入细胞的强大能力。 这种称为DH1017.IgM的IgM抗体的身份让这些作者感到惊讶，因为它属于一种典型的较弱的、不太成熟的抗体类型，在感染早期就会产生。然而，在这种情况下，这种IgM抗体的强大功能取决于它是一种IgM抗体。当研究它与寨卡病毒结合时的分子结构时，他们发现它的多个臂部可以同时抓住寨卡病毒颗粒。他们表示，这些发现表明，IgM抗体可能在预防寨卡病毒以及可能的其他病毒感染方面特别有效。 为了将这种抗体开发成一种疗法，这些作者计划开始测试它的安全性，以及在其他临床前模型中如何有效地防止寨卡病毒传播给胎儿。Permar博士强调鉴于孕妇被排除在COVID-19疫苗临床试验之外，当针对寨卡病毒进行新的预防或治疗方法的人体研究时，必须包括她们。 她说，“怀孕的人正是需要寨卡疫苗或免疫疗法的人群。一旦有寨卡病毒爆发的证据，就立即推出对孕妇安全的寨卡疫苗和疗法，这一点至关重要。” 参考资料： Tulika Singh et al. A Zika virus-specific IgM elicited in pregnancy exhibits ultrapotent neutralization, Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.023.
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  • 《Nature子刊：我国学者发现泛冠状病毒广谱中和抗体新机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-11
    • 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、复旦大学上海医学院及上海市公共卫生临床中心合作，孙兵研究员、谢幼华研究员、徐建青研究员、陆路研究员、丁建平研究员与凌志洋副研究员领衔，在 Nature Microbiology 期刊在线发表了题为：Neutralization mechanism of a human antibody with pan-coronavirus reactivity including SARS-CoV-2 的研究论文。 该研究发现了一株泛冠状病毒广谱全人中和抗体——76E1，其不仅能有效地中和 beta 冠状病毒属的 SARS-CoV-2 及其重要突变体毒株，还可以中和不同冠状病毒属的七种人类冠状病毒。 该抗体靶向冠状病毒表面刺突蛋白（Spike, S）上高度保守的 S2’ 酶切位点及融合肽区域。病毒结合受体 ACE2 过程促进该表位的暴露以及 76E1 抗体结合，进而抑制 S2’ 酶切及病毒包膜和宿主胞膜的膜融合，从而抑制病毒进入宿主细胞内，达到中和病毒的目的。 冠状病毒分为 alpha、beta、gamma 和 delta 四个属。21世纪共爆发了三次高致病性人类冠状病毒流行，分别为 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2，均归类于 beta 属。   除此之外，几种普通型冠状病毒也时常在人群中流行，导致无症状或轻型上呼吸道感染疾病，如 alpha 属的HCoV-229E 和 HCoV-NL63，beta 属的 HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1。   2019年底爆发的 SARS-CoV-2 大流行对全球经济社会和人类健康造成重大威胁，SARS-CoV-2 突变株的不断出现及广泛传播也引起世界范围内的多轮流行。我国乃至全球已经接种的疫苗均基于 SARS-CoV-2 原始株开发，而突变体毒株已经逐渐对 SARS-CoV-2 原始株疫苗建立的免疫屏障产生了一定程度的逃逸作用，尤其是 Omicron 突变体所产生的免疫逃逸现象非常明显。因此，如何有效的应对 SARS-CoV-2 突变是目前应对疫情最紧迫的任务。另外，人类依然要面对未来爆发新的冠状病毒大流行的可能性。因此，开发有效的广谱抗冠状病毒的疫苗和药物有重大的社会需求。   大量的临床实践已证明，单克隆抗体临床干预在预防和治疗病毒感染方面非常有效。虽然国内及国际上已有新冠单克隆抗体药物上市，然而大部分已经对 Omicron 等变异株失效或疗效显著降低。   针对不断出现的病毒突变株，一个亟待回答的科学问题是：是否能开发广谱中和SARS-CoV-2及其突变体的抗体？这种抗体亦能对不同冠状病毒属的人类冠状病毒有广谱中和作用？其广谱作用的机制是什么？   为了解决上述科学问题，研究者们首先用 SARS-CoV-2 S 胞外区蛋白作为诱饵，从新冠病毒感染的康复患者外周血 PBMC 中，分离了 S 蛋白特异性的记忆 B 细胞，通过基因工程技术获得单个记忆 B 细胞来源的抗体重、轻链基因，并表达制备成全人源抗体。通过 ELISA 结合实验和病毒中和实验，筛选到一株广谱中和抗体——76E1，其可以广谱结合并中和 SARS-CoV-2 及其突变体毒株，包括 Alpha、Beta、Kappa、Gamma、Delta 和 Omicron。   在 hACE2 转基因小鼠上的真病毒攻击实验表明，用 76E1 单抗预防和治疗 SARS-CoV-2 感染时，可显著减少体重下降和降低肺部病毒滴度。进一步，研究人员发现 76E1 单抗可以广谱结合并中和不同冠状病毒属的七种人类冠状病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63 及 HCoV-HKU1。在乳鼠上进行的 76E1 预防和治疗 HCoV-OC43 真病毒感染实验表明，76E1 可以可显著减少体重下降和降低脑部病毒滴度。以上实验提示该抗体有潜在的临床应用价值。 为了进一步研究 76E1 单抗广谱中和冠状病毒的分子机制，研究人员解析了 76E1 Fab/抗原多肽的晶体结构，发现 76E1 单抗主要靶向 S 蛋白的 S2' 酶切位点和融合肽区域。丙氨酸突变实验进一步确认 R815、E819、D820、L822、F823、K825 是 76E1 的关键识别表位。序列比对发现，以上表位在四种冠状病毒属中高度保守，这是 76E1 广谱中和能力的分子基础。比较有意思的是，76E1 的关键识别表位在融合前三聚体 S 蛋白全部或部分隐藏。并且，76E1 Fab/ 抗原多肽晶体结构中的抗原多肽与融合前三聚体 S 蛋白中的相应多肽也展现出不一样的构象。同时，亲和力实验表明 76E1 难以识别融合前三聚体 S 蛋白，而 RBD 抗体却能很好的结合融合前三聚体 S 蛋白。以上提示 76E1 可能识别了三聚体 S 蛋白从融合前到融合后变构过程中的中间态构象。 随后，研究者发现 S 蛋白结合受体 ACE2 过程促进了 S2' 酶切位点和融合肽的暴露，进而 76E1 结合该表位，从而抑制 S2' 酶切，阻断病毒包膜与宿主胞膜的膜融合过程，最终抑制病毒进入宿主细胞，中和病毒。冠状病毒利用这一策略来掩盖它们的融合过程中的敏感位点，从而限制抗体接触到这种敏感位点，并且仅在识别和感染宿主细胞时才将它暴露出来。   进一步的研究表明，76E1 在病毒感染后期具有很大的优势性，即在病毒结合宿主细胞受体后，阻断受体结合过程的 RBD 抗体失去中和活性，而 76E1依然可以中和病毒。利用以上原理，研究者发现 ACE2 蛋白与 76E1 单抗具有协同中和 SARS-CoV-2 的效果。同时，发现一些具有模仿 ACE2 功能的 RBD 抗体，如 CB6 等，与 76E1 也具有协同中和 SARS-CoV-2 的效果。这为基于抗体的抗病毒疗法提供新的升级版策略。 综上所述，该研究发现的单抗具有更宽的广谱中和活性，同时具有全新的中和机制。为应对 SARS-CoV-2 突变及未来新发冠状病毒爆发提供新的抗病毒策略，同时为新一代广谱冠状病毒疫苗的设计提供重要参考和理论依据。
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