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《Nat Med：科学家发现强效广谱抗HIV抗体》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-04-20

  • 根据美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的一项最新研究，两种经过基因修饰的广谱中和性抗体（bNAbs）可以保护恒河猴免受HIV样病毒的感染。在给两种强有力的HIV bNAbs引入基因突变后，研究人员制备了两种分别叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的静脉注射型抗体。单次注射每种抗体都可以在长达37周的时间里保护2组（每组6只）每周暴露于猿-人类免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus，SHIV）的猴子免受感染，而不接受抗体治疗的猴子三周后就感染HIV。SHIV是一种常用于HIV非人灵长类动物研究的人造病毒。

    这项研究由NIAID分子微生物学实验室主任Malcolm A. Martin博士领导，还评估了联合两种抗体进行皮下注射的疗效——皮下注射是资源匮乏地区最实用的注射方式。这种bNAb混合物在浓度为单一抗体1/3的情况下可以为猴子提供平均20周的保护时间。

    Martin博士的研究团队发现引入的基因突变增加了抗体注射后的持久性，从而延长了保护时间。这些突变不会影响抗体和病毒结合的方式，但是会增强它们的活性，如果在人类身上也是这样的话，这在理论上可以降低人们接受治疗的频率。这种方法联合了其他药物候选物和可以在缺乏HIV疫苗的情况下发挥长期保护作用的生物医学技术。目前在非洲和美国有两项正在进行的大型3期临床实验研究抗体介导的保护作用。

    考虑到这种修饰的bNAbs在非人灵长类动物身上获得成功，研究人员将在人类身上检测它们的安全性和有效性。一项评估3BNC117-LS的1期临床试验已经启动。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0001-2
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相关报告

  • 《中国科学家发现裂谷热候选抗体药》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-04-25
    • 2016年，我国出现了第一例裂谷热病毒感染病例。一名中国男子在非洲安哥拉打工时，出现了头痛发热、全身肌肉关节痛等症状。飞回北京紧急治疗后，这名患者康复出院。 令人庆幸的是，在他的血液中，中国科学家分离出了有可能治疗这种疾病的单克隆抗体。 “这项工作证明抗体能在裂谷热防控中发挥重要作用，也为疫苗设计提供了重要的理论基础。”论文通讯作者之一，中国疾病预防控制中心主任、中国科学院院士高福说。相关成果已在线发表于4月2日《自然—微生物学》。 擅于潜伏的神秘杀手 对不少中国人来说，裂谷热病毒（RVFV）尚未像埃博拉、寨卡、禽流感等病毒那样“臭名昭著”，但中国防疫工作者早已紧紧盯上了它。 “美国国立卫生研究院已经将裂谷热病毒列为最危险的病原微生物之一，亟须引起重视。”论文第一作者、中国科学院微生物研究所副研究员王奇慧告诉《中国科学报》。 1912年，东非大裂谷的羊群中暴发了以发热、急性肝炎为主要表现症状的疾病，导致90%的羊羔死亡，人们把这种来势汹汹的烈性传染病称为“裂谷热”。历史上，裂谷热曾对畜牧业造成多次重创。而人类，也会因为接触染病动物或被带病蚊虫叮咬而患上这种疾病。 与动物相比，人类患者的病情多数较轻，但对少数重症患者来说，裂谷热是相当凶险的。2000年至2018年6月，全球向世界卫生组织通报裂谷热重症感染病例4830例，其中967例死亡，病死率接近20%。 裂谷热的流行地区主要集中在非洲，但是2000年裂谷热病毒突破地域限制，登陆阿拉伯半岛，在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。文章开头提到的中国患者，是在安哥拉染上此病的。但耐人寻味的是，安哥拉一直被认为并非裂谷热的流行区域。 研究人员在实验室中检测发现，有20多种蚊子都可以传播裂谷热病毒，而这些蚊子的分布区域加起来，遍布全球除北极格陵兰岛以外的所有陆地。更可怕的是，裂谷热病毒非常稳定，携带这种病毒的蚊子产下的卵，在多年之后还能孵化出带毒的蚊子幼体。 “也就是说，在一些尚未大规模暴发疫情的区域，也存在潜在风险，而人们显然还没有给予这些地区足够的重视。”王奇慧说。 小小抗体崭露头角 裂谷热病毒表面有Gn和Gc两种囊膜蛋白，是负责病毒与细胞黏附和膜融合的关键蛋白。 在中国患者康复后的血液里，科研人员以Gn和Gc作为“诱饵”，分离出了8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。后续实验显示，与Gn结合的抗体具有极高的中和活性。相比之下，分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。 研究人员制作了一批感染裂谷热病毒的小鼠模型，这些小鼠通常都会走向死亡。但注射了Gn抗体的8组小鼠不仅存活了下来，还保持了正常的体重增长。如果在健康小鼠身上提前注射Gn抗体，也能有效预防裂谷热病毒感染。 与此同时，Gc抗体则没有显示出明显的治疗和预防效应。 研究人员进一步发现Gn抗体能通过结合到病毒粒子上的Gn囊膜蛋白，阻断病毒与细胞的黏附，从而中和病毒感染。这或许是Gn抗体保护机体的机制原理。 抗体疗法大有可为 自1931年被正式鉴定以来，裂谷热病毒一直缺乏商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。 因此，寻找预防和治疗裂谷热病毒感染的人用药物，有着重大的现实意义。“挽救埃博拉病人的经验告诉我们，抗体治疗是病毒感染患者的救命法宝。”论文通讯作者之一、中国科学院微生物所研究员严景华对《中国科学报》说。 虽然此次发现激动人心，但有评审专家指出，作为一种候选药物，Gn抗体还不足以应对病毒基因突变的问题。 研究人员曾研究100多株完整的病毒基因组序列，发现共有5株病毒的Gn序列出现了突变，并且这些突变后的Gn蛋白，与Gn特异性抗体的结合力都发生了不同程度的下降。 对此，严景华表示，单靠一种抗体治疗确实容易出现免疫逃逸的问题，因此他们将继续筛选更多靶位的结合抗体，希望能用多种抗体调出一杯治病救命的“鸡尾酒”。 “或许裂谷热看起来离中国还很遥远，但传染病没有国界。随着国际交流日益频繁，中国科研人员有责任未雨绸缪，将疫病防控的关口前移。”严景华说。
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  • 《Nature：科学家发现抗HIV-1抗体治疗可抑制病毒感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-19
    • HIV-1感染仍然是一个无法治愈的公共卫生问题。抗逆转录病毒疗法（ART）在抑制病毒复制和预防疾病进展方面非常有效，但由于潜伏前病毒库稳定地整合到CD4 T细胞基因组中，因此需要终身药物管理。在没有抗逆转录病毒治疗的情况下，向人类施用抗HIV-1广泛中和抗体（bNAbs）是安全的，并且能够有效地预防感染，降低病毒血症和维持抗体敏感病毒的病毒抑制。有人提出，广泛中和抗体可以作为ART的辅助药物，或作为旨在诱导长期无ARTHIV-1缓解的独立维持治疗。近日，洛克菲勒大学的研究学者们在Nature上发表了一篇题为“Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy”的学术论文，评估了重复bNAb联合治疗维持长期病毒抑制的有效性及其对HIV感染者潜伏病毒库的大小和组成的影响。 在本研究中，研究人员进行了一项临床研究，其中HIV感染者在存在或不存在ART的情况下，在20周内接受了七剂两种广泛中和抗体3BNC117和10-1074的组合，对其安全性、耐受性和抗病毒活性进行了研究。 研究发现，3BNC117和10-1074的药代动力学特征在病毒抑制期间与同时存在的抗逆转录病毒药物无关，并且在20周内多次给药后不会改变。在没有预先筛查抗体敏感性的情况下，17名（76%）可评估的1组受试者中有13名在ART停用后至少20周内保持病毒抑制。在第20周后仍然受到抑制的个体中，反弹时3BNC117和10-1074的平均血清浓度分别为3.5和28.3μg·ml−1。为了检查病毒单克隆抗体敏感性测试对病毒反弹时间的潜在影响，研究人员对储库和血浆反弹病毒进行了事后分析。研究发现，事后敏感性分析并不能预测病毒反弹的时间。在病毒被抑制20周以上的个体中，当其中一种抗体的血清浓度达到10μg·ml−1以下时，会出现反弹的病毒血症。在接受所有七个抗体剂量的人中，有两个人在一年后保持了抑制。抗体治疗6个月后进行的储库分析显示完整的前病毒储库的大小和组成发生了变化。相比之下，这些人的缺陷库没有明显的减少。 这些数据表明，抗体给药会影响HIV-1储库，但还需要更多更大规模和更长时间的研究来确定抗体免疫疗法对储库的确切影响。 参考文献：Gaebler, C., Nogueira, L., Stoffel, E. et al. Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04597-1
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