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《德研究说一种抑制剂可双管齐下抗新冠病毒》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-08-10

  • 德国马克斯·普朗克生物物理学研究所日前发布公报说，该机构研究人员和国际同行合作发现一种抑制剂可双管齐下抗新冠病毒，不仅能阻碍新冠病毒复制，还可以增强人体针对新冠病毒的免疫反应。这项研究有助于开发新的抗新冠病毒疗法。
    公报说，研究人员通过体外细胞实验发现，新冠病毒感染人体细胞后，会让细胞生成一种名为“木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）”的物质，这种蛋白酶不仅参与新冠病毒的复制进程，还能阻碍人体免疫系统对新冠病毒的反应。
    研究团队找到了一种名为GRL-0617的抑制剂，它能抑制PLpro发挥作用。在生化、结构和功能方面的研究显示，使用这种抑制剂可起到两方面效果，不仅能阻碍新冠病毒复制，还能增强人体对新冠病毒的免疫反应。
    研究人员说，新发现表明抑制PLpro是一种非常有前途的抗新冠病毒策略，希望在此基础上开发出能用于临床试验的新疗法。

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6776940.html
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相关报告

  • 《利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-26
    • 根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。 当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。 论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说，“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到，这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗，那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞，那么你就能够清除这些HIV病毒库。” 这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。 Jak抑制剂阻断在某些疾病（包括类风湿性关节炎等自身免疫疾病）中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中，Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。 在这项新的研究中，Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂，而是一种免疫调节剂。Sékaly说，“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。” 这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应，或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的，这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性，不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂，后者会抑制全身的免疫反应，从而导致功能性免疫力下降。 鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的，Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子，从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子，从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境，这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制，降低作为HIV病毒库的免疫细胞（Bcl-2等关键的标志物下调表达）的寿命，而且阻断这种病毒库扩大。 Gavegnano说，“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性，从各个角度评估它们是比较重要的，以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止，我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”
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  • 《开发出抵抗流感病毒的广谱抑制剂》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-01-09
    • 流感病毒可分为甲型流感病毒（简称甲流病毒）、乙型流感病毒、丙型流感病毒和近年来才发现的丁型流感病毒。就甲流病毒而言，它又可分为第1组（H1、H2、H5、H6、H11、H13和H16）、第2组（H8、H9和H12）、第3组（H3、H4和H14）和第4组（H7、H10和H15）甲流病毒。流感病毒每年导致全世界高达50万人死亡。 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和比利时杨森研发公司（Janssen Research & Development）的研究人员设计出能够中和一系列流感病毒毒株的人工肽分子。这些设计的肽分子有潜力被开发为靶向流感病毒的药物。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus”。论文通信作者为TSRI结构生物学教授Ian Wilson和杨森研发公司的Maria J. P. van Dongen。 这些开发出的肽分子阻断大多数传播的第1组甲流病毒（group 1 influenza A virus）的传染性，包括H5N1，即在亚洲已导致上百人感染和死亡的一种禽流感病毒毒株；在2009～2010年导致全球流行病的H1N1猪流感病毒毒株。 这些研究人员设计了这些肽分子来模拟两种近期发现的“超级抗体（super-antibodies）”的病毒结合区域。已知这两种超级抗体能够中和几乎所有的甲流病毒毒株。抗体是一种大分子蛋白，它的生产成本很高，因此通过注射或灌注加以给送。然而，“这项研究开发的这些肽分子有潜力在未来成为作为丸剂加以给送的药物”。 Wilson说，“我们的研究结果证实，制造出在本质上发挥这些大分子广泛中和抗体发挥的作用的小分子是一种非常令人兴奋的且有前景的抵抗流感病毒的策略。” 这两种被称作FI6v3和CR9114的抗流感病毒超级抗体分别是在2011年和2012年发现的。从那以后，Wilson实验室与杨森研发公司和全世界的其他结构生物学实验室一道在原子分辨率下绘制出这两种广泛中和抗体和其他的广泛中和抗体如何结合到流感病毒上。 近期，来自美国华盛顿大学的David Baker领导的一个研究团队利用这些抗体结构数据来设计新的小于这些抗体的蛋白，而且这些蛋白以一种类似的方式结合到流感病毒上，并且中和一系列流感病毒毒株。在这项新的研究中，来自TSRI和杨森研发公司的研究人员旨在开发更小的靶向流感病毒表面上相同靶区域的非蛋白分子。 在经过几轮分子设计和合成、病毒结合测试和原子水平上的结构评估之后，这些研究人员开发出一组由四种肽分子组成的肽，每种肽分子具有环状的结构，而且作为潜在的流感病毒阻断分子很好地发挥着作用。 这些肽分子对一系列第1组甲流病毒具有很强的结合亲和力，而且在实验室实验中具有强效地中和这些病毒感染的能力。 这些肽分子也整合了在天然蛋白中没有发现的氨基酸构成元件。它们的非天然氨基酸和它们的环状结构使得它们相对而言抵抗能够快速地清除血液中的肽类药物的酶。在这四种肽分子中，一种最为优化的被称作P7的肽分子当接触小鼠或人血浆时或者当被注射到小鼠体内时，能够存活数小时。 Wilson实验室博士后研究员Rameshwar U. Kadam说，“这些肽分子具有药物类似的稳定性，而且将是在动物模型中进一步测试抗病毒功效的合适候选药物。”Kadam和杨森研发公司首席科学家Jarek Juraszek是这篇论文的第一作者。 这些肽分子，就像旨在模拟的这两种超级抗体那样，结合到一个位于流感病毒的主要包膜蛋白血凝素（hemagglutinin）下面部分上的被称作疏水性茎沟（hydrophobic stem groove）的位点上。在这个位点上的分子结构在流感病毒毒株之间并不会发生很大的变化，这是因为它在一种形状改变的过程中发挥着至关重要的作用。这种形状改变的过程允许流感病毒穿透宿主细胞，启动感染。通过结构评估，Kadam发现这些肽分子阻止这种形状改变，因而阻止穿透宿主细胞。 Kadam说，“一种靶向感染第一阶段的药物将是对现存的靶向感染后期阶段的抗流感病毒药物的补充。” 这些肽分子并不像它们模拟的这两种超级抗体那样全面地结合到它们的病毒靶标上。比如，对第2组甲流病毒而言，这些肽分子缺乏这两种超级抗体推开或躲避位于血凝素表面上的阻断靶位点关键部分的糖分子的能力。然而，Kadam说，进一步的研究可能开发出抵抗第1组甲流病毒、第2组甲流病毒和甚至乙型流感病毒的肽分子。 Kadam说，“我们能够利用抗体表面上的结构信息制造更小的分子，这些分子具有几乎相同的结合亲和力和中和流感病毒的广谱性。” Wilson说，“在这个领域里，人们之前对我们能够利用这些小分子获得如此好的结果持怀疑态度，但是这项研究证实我们能够做到这一点。”
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