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《ACS子刊：新研究表明Sec61抑制剂apratoxin S4可强效抑制包括新冠病毒在内的许多病毒，有望开发为一种泛病毒疗法》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-07-11

  • 在COVID-19大流行的两年多时间里，人们意识到“新常态”包括人类将有可能与SARS-CoV-2长期共存。一些治疗方法是可用的，但随着新变体的出现，科学家们正在寻找新的策略。在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学和瑞士苏黎世大学等研究机构的研究人员指出，靶向人类蛋白Sec61的抗癌候选药物apratoxin S4（Apra S4）可以干扰包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒在内的许多病毒的复制，从而可能提供了一种泛病毒疗法。相关研究结果于2022年6月29日在线发表在ACS Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Sec61 Inhibitor Apratoxin S4 Potently Inhibits SARS-CoV-2 and Exhibits Broad-Spectrum Antiviral Activity”。

    尽管存在COVID-19疫苗，但一些接受过疫苗注射的人仍然患上了COVID-19，而世界上只有一小部分人口接种了疫苗。这意味着仍然需要治疗，现在有一些针对SARS-CoV-2的RNA聚合酶---它用来在人体细胞内制造更多的病毒自己的RNA。但是其中一些药物，如瑞德西韦（remdesivir），除非在非常早期阶段使用，否则不会起作用，而且可能需要注射。

    在寻找治疗COVID-19的新方法的过程中，不同的团队已经重新审视了那些已知可以对抗其他疾病的药物，这种策略被称为药物“重新利用”。其中一种临床前阶段的化合物是apratoxin S4，它是一种基于海洋天然产物的分子，具有抗癌活性。以前的研究表明，apratoxin可以靶向一种叫做Sec61的人类蛋白，该蛋白可以确保某些蛋白发生正确糖基化和正确折叠。由于SARS-CoV-2没有自己的分子机器来做这件事，它们劫持了这个过程，迫使人体细胞制造功能性的病毒蛋白。Sec61对于甲型流感病毒、HIV和登革热病毒造成感染是必不可少的，因此论文通讯作者Hendrik Luesch及其同事们想知道apratoxin是否可以成为一种广泛有效的也可以对抗SARS-CoV-2的泛病毒药物。

    在对暴露于SARS-CoV-2的猴子和人类细胞的测试中，这些作者发现，与瑞德西韦治疗相比，用apratoxin S4治疗减少了受感染的细胞数量。apratoxin S4也有效地抵抗甲型流感病毒、寨卡病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒感染。进一步的测试显示，apratoxin S4没有阻止SARS-CoV-2进入细胞，但它减少了在细胞中产生和运输的病毒蛋白的数量，特别是刺突蛋白，并且它减少了病毒RNA的复制。通过电子显微镜，他们观察到apratoxin S4也在很大程度上阻止了新病毒的形成，而且在SARS-CoV-2暴露的猴子细胞中，许多囊泡中没有或只有很少的全新病毒颗粒。他们说，还需要开展更多的研究，但是这些结果表明，apratoxin S4和人类Sec61蛋白的其他抑制剂是作用广泛的抗病毒药物，可能有助于对抗未来的大流行病。

    参考资料：

    Marie O. Pohl et al. Sec61 Inhibitor Apratoxin S4 Potently Inhibits SARS-CoV?2 and Exhibits Broad-Spectrum Antiviral Activity. ACS Infectious Diseases, 2022, doi:10.1021/acsinfecdis.2c00008.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/b51be3151223.html
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相关报告

  • 《利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-26
    • 根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。 当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。 论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说，“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到，这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗，那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞，那么你就能够清除这些HIV病毒库。” 这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。 Jak抑制剂阻断在某些疾病（包括类风湿性关节炎等自身免疫疾病）中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中，Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。 在这项新的研究中，Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂，而是一种免疫调节剂。Sékaly说，“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。” 这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应，或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的，这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性，不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂，后者会抑制全身的免疫反应，从而导致功能性免疫力下降。 鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的，Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子，从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子，从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境，这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制，降低作为HIV病毒库的免疫细胞（Bcl-2等关键的标志物下调表达）的寿命，而且阻断这种病毒库扩大。 Gavegnano说，“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性，从各个角度评估它们是比较重要的，以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止，我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”
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  • 《Cell：新研究表明TOP1抑制疗法可阻止新冠病毒诱导的致命炎症》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-04-12
    • 目前，由SARS-CoV-2冠状病毒引起的COVID-19大流行正在影响全球数百万人的生命，并对全球卫生系统和经济造成巨大负担。开发抗SARS-CoV-2的新疗法仍然是当务之急。在评估和分发预防措施的同时，迫切需要开发靶向SARS-CoV-2和具有治疗作用的药物，特别是针对COVID-19重症病例。大型回顾性研究表明，炎性细胞因子和促炎因子水平的升高与疾病严重程度和死亡率的增加有关。 减少感染时基因表达的诱导程度可能是开发针对与过度炎症相关的感染的新疗法的关键。为了了解SARS-CoV-2在感染过程中如何改变染色质功能和基因活性，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员在感染过程中进行了结构和表观遗传学的结合分析。相关研究结果于2021年3月30日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“TOP1 inhibition therapy protects against SARS-CoV-2-induced lethal inflammation”。 这些作者对表达人ACE2受体的A549细胞（下称A549-ACE2细胞）在感染SARS-CoV-2后的早期（8h）和晚期（24h）以及在未感染时进行Hi-C分析，结果发现随着感染的发展，细胞基因组的大部分改变它们的全局性相互作用图谱，最终在感染后的24h时间点上与活性（A）或非活性（B）区室相关的染色质发生较大的重新分配。他们还发现这种感染激活的宿主基因大多数是炎症性的。 他们随后发现拓扑异构酶I（TOP1）控制SARS-CoV-2诱导的基因表达反应。他们在A549-ACE2细胞中进行siRNA介导的TOP1敲降，TOP1敲降后的细胞对这种病毒表现出明显的转录反应，从而导致很多感染诱导的基因遭受选择性抑制。对TOP1敲降后下调的基因进行分析表明其中的很多基因参与炎症反应。进一步的实验表明剔除TOP1降低炎症基因IL-6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、EGR1和TNFAIP3的表达。此外，利用一种获得美国食品药品管理局（FDA）批准的TOP1抑制剂---拓扑替康（topotecan, TPT）---处理感染SARS-CoV-2的A549-ACE2细胞，结果发现与利用siRNA进行TOP1敲降一样，TPT处理抑制IL-6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、EGR1和TNFAIP3表达。不过与具有抗病毒活性的瑞德西韦不同的是，TPT并不抑制病毒复制，这表明它的活性在于抑制宿主基因表达。 接着，这些作者在叙利亚金黄地鼠感染SARS-CoV-2后第一天和第二天，分别用TPT（10mg/kg）和二甲基亚砜（DMSO，作为对照）处理这些地鼠。在感染后第4天和第6天对来自这些地鼠的肺部进行组织学和转录组分析。他们发现TPT抑制受感染地鼠肺部中的炎症基因表达，而且接受TPT处理的受感染地鼠肺部的基因表达谱类似于未受感染地鼠肺部。不同于二甲基亚砜处理的那样，TPT处理减少受感染地鼠中肺部损伤的病理特征，而且感染后第4天和第6天，它们的肺部没有明显的肺泡腔浸润、渗出或出血。此外，当将TPT剂量下降5倍至2mg/kg时，在SARS-CoV-2感染期间，TPT处理仍然能有效地抑制受感染地鼠中的炎症基因表达，缓解炎症诱导的病理特征。这一结果支持以下假设：TPT在体内抑制SARS-CoV-2诱导的肺部炎症。 为了测试抑制炎症是否会给感染SARS-CoV-2的K18-hACE2小鼠提供保护效果，这些作者开展三种不同的TPT处理方案：早期方案，在感染后第一天和第二天给送2mg/kg TPT；中期方案，在感染后第三天和第四天给送2mg/kg TPT；晚期方案，感染后第四天和第五天给送2mg/kg TPT。他们的结果表明早期方案和中期方案不能有效地降低SARS-CoV-2 感染引起的发病率和死亡率，尽管中期方案显著地延迟体重减轻的发生。而晚期方案给受感染小鼠提供显著的生存获益，而且显著改善受感染小鼠的发病率。正如预期的那样，TPT处理与受感染小鼠肺部的炎症基因表达遭受抑制相关。 他们在受感染的K18-hACE2小鼠中评估了TPT处理的长期影响。相比于DMSO处理的小鼠，TPT处理的小鼠在感染后存活了9周。DMSO处理的小鼠和TPT处理的小鼠在感染后5周具有类似的中和抗体活性，这表明TPT处理并不会负面地影响适应性免疫反应。这表明TPT处理抑制这些受感染小鼠的高炎症反应可以使其摆脱SARS-CoV-2的致命感染。 综上所述，这些结果支持TOP1抑制有潜力作为一种有效地对抗严重SARS-CoV-2感染的宿主靶向疗法。TPT及其衍生物是大多数国家可获得的廉价的临床级抑制剂。还需要开展临床试验来评估重新利用TOP1抑制剂治疗人类重症COVID-19的疗效。
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