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《南京金斯瑞生物与默克在细胞和基因治疗领域达成战略合作》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2019-03-22

  • 全球领先的生物医药合同研发生产公司（Contract Development Manufacture Organization, CDMO）南京金斯瑞生物科技与全球领先的科技公司默克今日共同宣布，双方在细胞基因治疗领域首次展开全方位战略合作，共同促进细胞免疫和基因治疗行业的产业化进程。

    根据协议内容，默克将在质粒病毒生产方面为金斯瑞提供从产品、工艺技术，到厂房设计咨询、质量体系建立和GMP合规咨询、人员培训等360度全方位服务，助力金斯瑞的质粒和病毒载体生产服务平台建设和国际化战略。两家公司将在质粒病毒质量体系与GMP合规，工艺与厂房设计以及市场推广方面展开全面合作。

    作为在细胞治疗领域曾助力南京传奇完成临床申报的CDMO公司，金斯瑞拥有基于美国、欧洲和中国cGMP要求设计建设的GMP车间及成熟的工艺质量研究平台，金斯瑞此次与默克签订的战略协议旨在全方位内部资源整合，使客户利益最大化，通过两家公司长期的战略合作使双方共赢共成长。

    "如今全球细胞基因治疗发展迅速，与此同时细胞基因治疗的商业化面临着众多挑战”在签约仪式中，金斯瑞生物药事业部运营副总裁汪东亮先生首先对整个细胞基因治疗领域现状及市场趋势进行了分析并表示“我们很高兴能与默克开展战略合作，凭借与默克强强联合所打造的卓越的cGMP生产设施，更好地服务于本地以及海外的客户，从而达成我们帮助客户加速商业化进程的使命。"

    “生产高质量的质粒和病毒载体是细胞和基因治疗商业化过程中的关键环节，”默克执行董事会成员、生命科学首席执行官吴博达（Udit Batra）表示，“默克是全球最大的病毒载体制造商之一，这项合作将使金斯瑞获得我们在基因和细胞治疗生产方面近30年的经验支持。” 默克生命科学工艺解决方案中国区总经理王慕阳女士以及默克生命科学生物工艺副总裁兼亚太地区负责人贝努瓦（Benoit Opsomer）先生参加签约仪式并致辞。

    此次战略合作受到了多方关注，签约仪式过后，金斯瑞生物药事业部运营副总裁汪东亮先生，质粒病毒工艺开发部魏士刚副总监、默克生命科学生物工艺副总裁兼亚太地区负责人贝努瓦（Benoit Opsomer）先生与默克生命科学工艺解决方案中国区总经理王慕阳女士接受了第一财经日报，医麦客，医药魔方等三家媒体采访，详细采访内容会在后续发布。

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  • 《基因治疗又遇挫折 它还能“胜任”罕见病克星吗》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-08-04
    • 基因疗法可以通过对引起疾病的突变基因进行“纠正”，从而为遭受先天性遗传病困扰的患者带来治愈的希望。但近日，在美国一家生物技术公司开展的一项基因治疗临床试验中，2名参与试验的儿童不幸死亡。 　　历经数十年的迂回与曲折，基因疗法为人类重大疾病特别是众多遗传缺陷性疾病的治疗带来了新希望。然而基因疗法最近又遭遇挫折。 　　近日，美国一家生物技术公司（Audentes Therapeutics）发布信函称，参与公司“AT132”基因治疗的17名神经肌肉性罕见病儿童中，2名儿童在接受高剂量基因治疗后死亡。 　　这种基因疗法的关键研究始于2017年，旨在治疗的是一种由单个基因突变引起的致命性疾病——X染色体连锁肌小管性肌病。该疗法原本打算在今年提交申请，期望年底获得美国食品药品监督管理局批准，但是计划现在被搁置。 　　20年前也曾有儿童在接受基因治疗时死亡，当时的基因疗法与这次的基因疗法有哪些不同？经过几十年的发展，基因疗法有了哪些改善，还面临哪些问题？就此，科技日报记者采访了有关专家。 　　“缺啥补啥”，“纠正”突变的基因 　　在人体中，有个名叫“MTM1”的基因，它通过表达一个叫“肌管素”的蛋白，用于肌肉细胞的发育和维持。X染色体连锁肌小管性肌病正是由于“MTM1”基因突变导致的。 　　X染色体连锁肌小管性肌病主要影响骨骼肌，症状表现为肌无力和肌张力减退。肌肉病变会损害患者的坐、站和走等运动能力，甚至造成进食和呼吸困难，也可能导致眼肌麻痹、面部肌无力和肌反射消失。 　　目前，该疾病的主要治疗手段包括物理治疗以及使用呼吸机等支持设备。有研究表明，化学药物“吡啶斯的明”可能有利于改善临床症状，但还没开展正式的临床试验。总体而言，该疾病当前并无有效的治疗手段。 　　为此，科研人员开始探索采用基因疗法，“纠正”突变的基因。“基于‘缺啥补啥’的治疗逻辑，该基因疗法利用腺相关病毒（AAV）作为载体，将正常的‘MTM1’基因导入肌肉细胞用以产生正常功能的肌管素，从而修复受损肌肉细胞的功能。”中国科学院脑智卓越创新中心仇子龙研究员介绍说，这属于“治本”的治疗方法，理想状况下甚至可以实现“一次治疗，终生获益”。 　　这一“纠正”过程如何实现？“整个过程和‘打点滴’很像。”仇子龙指出，研究人员将装载着正常“MTM1”基因的腺相关病毒注射进患者的血液，通过血液循环将腺相关病毒载体送达肌肉细胞，并在其中产生具有正常功能的“肌管素蛋白”。 　　在这些儿童参与临床试验之前，该基因疗法进行过临床前研究，包括在体外培养的细胞和小鼠疾病模型中验证该疗法的安全性和有效性，这种疗法总体上是安全的。 　　但为了提高治疗效果，研发人员测试了更高的基因疗法剂量。“高剂量对于神经肌肉疾病特别重要，因为需要更多基因拷贝通过血液循环到达靶向组织。”华东理工大学生物工程学院程诚博士说，此次基因研究所用的剂量是基因治疗中的最高剂量：每千克体重300万亿个基因组拷贝。 　　“升级”后的传输载体更安全 　　近年来，基因疗法发展迅速。曾经同样按下“刹车键”的事件发生在1999年，美国一位名叫杰西·基辛格的18岁患者，在腺病毒为载体的基因治疗临床试验中不幸去世。 　　当时，研究人员将腺病毒作为载体，将基因插入病人的细胞来替换那些丢失或功能失调而导致疾病的部分。几天后，杰西因为严重免疫反应导致多器官衰竭死亡，这给最初对基因疗法持乐观态度的人浇了一盆冷水。 　　杰西·基辛格因基因治疗死亡的悲剧发生后，研究人员便缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒。 　　腺相关病毒是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。腺相关病毒基因疗法，以腺相关病毒作为载体，将治疗性基因输送到特定的组织和器官中，这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达，从而有效治疗单基因遗传病。 　　目前，腺相关病毒是较为主流的基因治疗载体平台，也有用腺病毒和慢病毒的基因疗法。仇子龙指出，相比于腺病毒，腺相关病毒载体具有安全性高、免疫原性低、疗效更长和便于改造等优势，新发现的AAV8、AAV9等腺相关病毒将基因转入细胞中的能力比腺病毒强10—100倍。而慢病毒则具有随机整合基因组的特性，存在破坏正常基因功能的潜在风险。 　　除了此次报道的单基因突变引发的罕见病，当前国内外基因疗法也有用于治疗帕金森病、阿尔兹海默症、癌症等其他复杂疾病。当前，约有42家公司、近100个药物研发项目使用腺相关病毒载体进行基因治疗。此次死亡事故中，研究人员用于基因治疗的载体便是AAV8。 　　过高剂量易产生毒副作用 　　对于基因疗法存在的不安全性，程诚认为，以此次“AT132”基因疗法的案例来说，儿童死亡的原因可能是接受了过高剂量的腺相关病毒静脉注射，由此产生了大量的对于腺相关病毒的抗体。病毒和抗体的结合可以进一步激活补体通路或先天免疫反应，从而引发强烈的毒副作用。 　　“另一种不安全性表现为正常基因的错位表达。”程诚以脊髓性肌萎缩症的基因疗法“Zolgensma”为例说，静脉注射会导致“Zolgensma”携带的正常基因在肝脏中过度积累，但这个基因在肝脏中并不发挥功能，由此引发了治疗后比较普遍的肝毒性，表现为转氨酶的升高。 　　早在数年前，基因治疗领域先驱、腺相关病毒研发者之一的美国科学家詹姆斯·威尔逊，曾对基因治疗中使用的高剂量载体表示过担忧。2018年2月，威尔逊团队发表论文称，高剂量腺相关病毒注射后，引发恒河猴和仔猪的严重毒性反应，其中一只恒河猴由于肝脏衰竭不得不接受安乐死。为此，威尔逊呼吁研究人员进行基因治疗时应仔细监测类似的毒性作用。 　　威尔逊的合作者、美国麻省理工学院医学院高光坪教授也曾表示过类似的看法，他在2019年接受采访时曾表达过担心：这个领域发展太快会让人们变得不那么谨慎，可能会让杰西·基辛格这种事情再次发生。 　　“科技进步都会经历挫折。”仇子龙表示，虽然这次高剂量基因治疗造成了患者的死亡，但也不能否认基因治疗的有效性。面对单基因罕见病缺少有效治疗手段的现实，基因治疗确实为许多患者和他们的家庭带来了希望。当前，基因治疗还有许多不足之处，这需要领域内的专家学者不断改进和完善，使其更加安全有效，而不应该因噎废食。 　　在推动基因治疗领域发展方面，仇子龙建议，需要不断改造从而获得新的、具有特殊组织亲和性的腺相关病毒类型，降低注射后人体的免疫反应，实现对正常基因的更精准递送，进一步降低毒副作用；同时，研发更优的基因调控元件，使递送到患者体内的正常基因可以“适时适地适量”地产生有功能的蛋白。 　　程诚也建议，可以进一步优化腺相关病毒的生产和纯化工艺，降低病毒中的杂质，提高纯度；选择更优的载体递送模式，例如针对神经系统的疾病，可以采用鞘内注射或脑室注射的载体递送模式。
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  • 《CAR-T杀手！140亿！Incyte与MorphoSys达成合作，开发CD19靶向单抗tafasitamab，治疗B细胞肿瘤！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-01-14
    • MorphoSys是一家致力于为重症患者开发创新和差异化疗法的德国生物制药公司。近日，该公司宣布已与Incyte公司签订了一项全球合作及许可协议，以进一步开发和商业化MorphoSys专有的抗CD19抗体tafasitamab（MOR208），这是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。 目前，tafasitamab正处于临床开发，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤。在2019年12月底，MorphoSys向美国FDA提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。FDA预计将在2020年年中做出批准决定。在欧盟方面，tafasitamab上述适应症的营销授权申请（MAA）预计2020年中提交至欧洲药品管理局（EMA）。 根据协议，MorphoSys将收到一笔7.5亿美元的预付款。此外，Incyte还将向MorphoSys投资1.5亿美元，以签署协议时的股价溢价购买MorphoSys的美国存托股票（ADS）。根据特定的开发、监管和商业化里程碑的实现情况，MorphoSys还将有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。MorphoSys还将获得基于tafasitamab在美国以外净销售额、比例为百分之十几至二十几的分层特许权使用费。 在美国，MorphoSys和Incyte将共同商业化tafasitamab，MorphoSys将领导商业化战略，并将记录tafasitamab的所有销售收入，双方以50:50平摊利润和亏损。在美国以外地区，Incyte将拥有独家商业化权利，并将领导商业化战略，记录tafasitamab的所有销售收入，并支付MorphoSys在美国以外市场净销售额的特许权使用费。此外，双方还将以55(Incyte):45（MorphoSys）的比例分摊与全球和美国特定试验相关的开发成本。Incyte将为美国以外地区的特定试验支付100%的未来开发成本。 双方已同意在r/r DLBCL、一线DLBCL以及其他适应症（如滤泡性淋巴瘤[FL]、边缘区淋巴瘤[MZL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]）中广泛联合开发tafasitamab。Incyte将负责在r/r B细胞恶性肿瘤中启动PI3Kδ抑制剂parsaclisib和tafasitamab的联合研究。此外，Incyte将负责领导CLL的潜在注册研究以及r/r FL/MZL的一项III期研究。MorphoSys将继续负责目前正在进行的tafasitamab治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、CLL、r/r DLBCL和一线DLBCL的临床试验。双方将共同承担启动更多全球试验的责任，Incyte计划在包括中国、日本在内的更多国家推进tafasitamab开发。 MorphoSys与Incyte之间的协议，包括股权投资，须经美国反垄断当局以及德国和奥地利反垄断当局批准，并在满足监管条件后立即生效。 tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。 目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格（BTD），联合来那度胺治疗不适合大剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗r/r DLBCL的快速通道资格（FTD）。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）的孤儿药资格。 tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效 在美国，BLA的提交，基于来自tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析结果以及评估来那度胺单药治疗r/r DLBCL患者疗效结果的回顾性观察性研究Re-MIND中匹配对照队列的结果。 ——L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，正在评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法（包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗）、没有资格接受大剂量化疗（HDC）和随后的自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。 今年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。 ——Re-MIND：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。 分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、总生存期（中位OS：未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。 “CAR-T杀手”：tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战。 有分析师指出，tafasitamab上市后，将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同，这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞，并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），之后将修饰后的T细胞回输患者体内，寻找表达CD19的癌细胞，发挥治疗作用。 疗效方面，tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”，该药如果成功上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。
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