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《跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂是针对2019-nCoV的潜在抗病毒药物，可靶向插入序列诱导病毒感染》

  • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2020-02-24

  • 为了鉴定2019-nCoV的病毒传播能力，我们比较了蛋白酶诱导的2019-nCoV和SARS-CoV之间的刺突蛋白裂解能力。通过蛋白质序列匹配和结构比较，我们发现了675-QTQTNSPRRARSVAS-679这个关键序列介导2019-nCoV刺突蛋白裂解。680-SPRR-683片段在表面上添加了两个精氨酸水解位点（R682和R683），并形成了用于蛋白酶识别的环。分子对接是基于跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS），这是冠状病毒裂解中的主要蛋白酶。 ACE2和TMPRSSs在吸收性肠上皮细胞，食道上皮细胞和肺AT2细胞中高度共表达。总而言之，这项研究为2019-nCoV的病毒感染性增加提供了生物信息学证据，并表明肺泡，肺小肠上皮和食道上皮是潜在的靶组织。由于TMPRSS在2019-nCoV感染中的重要作用，跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂可能是2019-nCoV感染的潜在抗病毒治疗选择。

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相关报告

  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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  • 《Nature | 新的坏死抑制剂挽救病毒感染导致的肺损伤》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-14
    • 2024年4月10日，大通福克斯癌症中心Siddharth Balachandran通讯在Nature发表题为Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza的文章，发现细胞坏死（necroptosis）在加剧与严重甲型流感病毒（IAV）感染相关的肺损伤中起着关键作用，而使用新型RIPK3抑制剂UH15-38抑制这一过程有望成为对抗流感相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗策略。 坏死已被认为是严重IAV感染过度炎症和死亡的驱动力，因为它能够诱导炎症性肺部病变并导致组织破坏。这种细胞死亡途径由受体相互作用RIPK3和MLKL调节。缺乏有效药物治疗ARDS的现状促使研究者将RIPK3作为潜在的药物靶点进行研究。RIPK3抑制剂UH15-38是一种强效且高选择性的药物，可有效阻断生物体内IAV引发的肺泡上皮细胞坏死。这些细胞，特别是I型肺泡上皮细胞（AEC），是病毒复制的主要位点，并与IAV诱导的肺部病理学的进展密切相关。作者发现UH15-38可显著降低AEC内坏死的发生率，从而最大限度地减少肺部的促炎环境。 UH15-38治疗不仅改善了肺部炎症，而且保护动物在暴露于实验室的和大流行性IAV菌株后免受致命后果。值得注意的是，即使在感染过程的后期进行UH15-38给药，也保持了其治疗效果，这突出了RIPK3抑制在患有IAV介导的ARDS和其他炎症性疾病的患者中提供临床益处的潜力。此外，UH15-38的安全性是显著的，即使在长时间高剂量给药后，也没有显示出明显的细胞凋亡或一般毒性迹象。重要的是，它没有破坏抗病毒适应性免疫反应，也没有阻碍病毒清除，这表明该化合物选择性地靶向坏死，同时保留了基本的免疫功能。 当应用于严重IAV感染的小鼠模型时，UH15-38显著抑制了肺损伤。通过抑制RIPK3-MLKL信号传导，它减少了肺实质内，特别是I型AECs中坏死细胞的数量，而不影响凋亡细胞的频率。因此，用UH15-38治疗的小鼠表现出不那么严重的肺组织损伤，其特征是更少透明膜（hyaline membrane）形成和细支气管剥蚀——这是ARDS的标志。 此外，UH15-38成功地抑制了坏死巨噬细胞中炎性细胞因子IL-1β和IL-18的释放，有助于减少不受控制的炎症。至关重要的是，UH15-38处理的小鼠保持了稳定的肺功能，并表现出正常的氧饱和度水平和可控的气道阻力。重要的是，该药物不会干扰免疫系统清除病毒的能力，也不会损害IAV特异性CD8+细胞毒性T细胞的产生和功能。 总之，此研究强调了RIPK3激酶活性在严重IAV感染期间引发肺部炎症和损伤的关键作用。通过开发强效RIPK3抑制剂UH15-38，研究人员已经证明，靶向坏死提供了一种减轻流感的破坏性后果的新方法，包括组织中性粒细胞过度浸润、严重肺损伤和ARDS风险。UH15-38通过其对IAV诱导的坏死的选择性抑制，在支持有效的抗病毒免疫反应的同时，能够保持肺的完整性和功能，为未来流感和其他潜在的炎症性疾病的治疗干预提供了一条有希望的途径。
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