《Cell | 通过逆转录转座子-RNA 介导的髓鞘基因表达控制与脊椎动物髓鞘形成的逆转录病毒链接》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-20
  • 2024年2月15日,剑桥大学等机构的研究人员在Cell在线发表了题为A retroviral link to vertebrate myelination through retrotransposon-RNA-mediated control of myelin gene expression的文章。

    髓鞘是神经元轴突周围的绝缘鞘,由中枢神经系统 (CNS) 中的少突胶质细胞产生。这种进化创新首次出现在有颌脊椎动物身上,使神经冲动的快速传递、更复杂的大脑和更大的形态多样性成为可能。

    该研究报告了 RNLTR12-int(逆转录病毒来源的逆转录转座子)的 RNA 水平表达对于髓鞘形成至关重要。研究人员发现RNLTR12-int编码的RNA与转录因子SOX10结合,以调节啮齿动物中髓鞘碱性蛋白(Mbp,髓鞘的主要成分)的转录。RNLTR12-int样序列(我们称之为髓鞘后)存在于所有有颌脊椎动物中,研究人员进一步证明了它们在两种不同脊椎动物(斑马鱼和青蛙)中调节髓鞘形成的功能。

    因此,该研究表明,逆转录病毒内源化在脊椎动物髓鞘的出现中起着重要作用。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424000138?via%3Dihub
相关报告
  • 《Cell Discovery:郝沛课题组利用RNA编辑策略实现对逆转录转座子的编辑干预》

    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:zhangyi8606
    • 发布时间:2020-06-19
    • 中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员,利用RNA编辑策略、编辑干预逆转录转座子合作发表研究论文:“Interfering with retrotransposition by two types of CRISPR effectors: Cas12a and Cas13a”。该研究利用逆转录病毒/逆转录转座子生命周期中具有DNA和RNA两个不同阶段的特性,首次采用RNA编辑的策略,实现了对逆转录转座子Tf1(类似于逆转录病毒的模式生物)的编辑干预。同时,该工作还第一次采用CRISPR-Cas12a对逆转录病原体的DNA阶段进行编辑,达到了100%的编辑干预效率。 这一研究成果公布在5月19日《Cell Discovery》杂志上。 该研究开拓了对逆转录病原体(包括外源的逆转录病毒、内源性逆转录病毒、和逆转录转座子)进行编辑干预的新思路。为RNA编辑和DNA编辑技术应用于逆转录病毒感染阻断、器官移植中的内源逆转录病毒失活、和种质资源培育中的逆转录转座子抑制,提供了新的技术策略和并建立了系统参数。 近年来,CRISPR系统开始发展成为对抗逆转录病原体(包括外源的逆转录病毒、内源性逆转录病毒、和逆转录转座子)非常有前途的重要技术。外源和内源性的逆转录病毒是引发人体疾病的严重起因,也是器官移植(同种和异种器官移植术)中重大的风险因素。导致疾病的著名外源和内源性逆转录病毒包括HIV-1,HTLV-1,HERV-K 等等。前期科学家尝试用CRISPR-Cas9编辑消除病人体内的HIV-1,抑制作为器官移植供体的猪体内内源性逆转录病毒(ERVs),和消除水稻育种中逆转录转座子 Tos17的干扰,取得了一定的进展。 虽然近年来发现的、专门靶向编辑RNA的 CRISPR第VI亚型 Cas13,为对逆转录病原体的编辑干预,提供了新的可能性和技术策略。由于逆转录病毒/逆转录转座子生命周期中具有DNA和RNA两个不同阶段的特性,理论上RNA编辑的方法可以通过编辑RNA中间体,有效干预和对抗逆转录病原体,但这一技术策略迄今为止尚没有被探索过。另外,近年来发现与CRISPR-Cas9类似、作用于DNA的CRISPR第V亚型Cas12a,具有一些优秀特性,包括对PAM区的不同要求、自处理产生crRNA的能力、和更高的靶向效率。但到目前为止尚没有Cas12a应用于编辑干预逆转录病原体的报道。本研究却在以下几个方面做出了突破性贡献。 构建了Tf1逆转录转座的报告系统: 为了应用RNA编辑(利用Cas13a)的技术策略和Cas12对逆转录病原体编辑干预,郝沛课题组与合作者首先构建了Tf1逆转录转座的报告系统。他们在Tf1的NEO基因中引入了反向的内含子(构建多达4种不同的内含子序列),这样Tf1转录剪接后新形成的Tf1产物、将不具有这些引入的内含子。然后通过设计crRNA,在实验中特异性靶向这些新形成的不包含内含子的Tf1产物。   首次证明RNA编辑显著干预抑制Tf1逆转录转座活性: 郝沛课题组与合作者设计了Cas13靶向Tf1中间转录本的两个特异位点和随机对照的实验,获得了对Tf1转座活性的16%和60%的显著编辑抑制效果。这些结果第一次证明了RNA编辑是对逆转录病原体有效的干预策略。更进一步,对比Cas13a与靶标结合被激活后(由于其乱切割活性)导致原核宿主细胞生长停滞的现象,研究者没有观察到Tf1在真核宿主中激活导致细胞停止生长的现象。这暗示了RNA编辑技术在真核宿主的安全性,也表明Cas13a在真核细胞与细菌细胞中的作用机制有所不同。   第一次采用CRISPR-Cas12a实现对逆转录病原体DNA阶段进行编辑干预: 通过设计Cas12a靶向Tf1逆转录本的多个特异位点(5个crRNA设计)和随机对照的实验,发现Cas12a对Tf1逆转录转座的显著编辑抑制作用(达到90%)--虽然仍有残余的Tf1转座发生。研究者猜测残余的转座活性,是由于Tf1中间产物被VLP包装保护的结果。 所以更进一步,通过延长crRNA的表达时间,最终完全消除了残余转座活性,达到了100%的编辑干预效率。 这些研究成果,开拓了对逆转录病毒/逆转录转座子进行编辑干预的新思路和新方法。比较了RNA编辑和DNA编辑的不同作用机制,完成了两类机制对逆转录病原体复制和转座的编辑干预效果的定量分析,为新技术策略发展建立了基础并提供了系统参数。 原文标题: Interfering with retrotransposition by two types of CRISPR effectors: Cas12a and Cas13a https://www.nature.com/articles/s41421-020-0164-0
  • 《层次组装控制TRIM5α对HIV-1和逆转录病毒衣壳的识别。》

    • 来源专题:实验室生物安全
    • 编译者:张虎
    • 发布时间:2019-12-08
    • TRIM5α是一种限制因子,它通过前所未有的非自我识别机制来感知传入的逆转录病毒核心。 TRIM5α组装了一个六边形格子,该格子与衣壳外壳紧密结合,衣壳包围并保护了病毒核心。 尚未确定TRIM晶格可覆盖衣壳的程度以及TRIM5α如何直接接触衣壳表面。 在这里,我们应用低温电子层析成像和子层析图平均法来确定与重组HIV-1衣壳组件结合的TRIM5α的结构。 我们的数据支持分级组装的机制,其中有限数量的基础相互作用模式以越来越高的结构连续组织,最终以围绕逆转录病毒衣壳的TRIM5α笼子达到顶峰。 我们进一步提出笼形成解释了限制的机制,并提供了将衣壳识别链接到使逆转录病毒失能的泛素依赖性过程的结构背景。