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《层次组装控制TRIM5α对HIV-1和逆转录病毒衣壳的识别。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 张虎
  • 发布时间：2019-12-08

  • TRIM5α是一种限制因子，它通过前所未有的非自我识别机制来感知传入的逆转录病毒核心。 TRIM5α组装了一个六边形格子，该格子与衣壳外壳紧密结合，衣壳包围并保护了病毒核心。 尚未确定TRIM晶格可覆盖衣壳的程度以及TRIM5α如何直接接触衣壳表面。 在这里，我们应用低温电子层析成像和子层析图平均法来确定与重组HIV-1衣壳组件结合的TRIM5α的结构。 我们的数据支持分级组装的机制，其中有限数量的基础相互作用模式以越来越高的结构连续组织，最终以围绕逆转录病毒衣壳的TRIM5α笼子达到顶峰。 我们进一步提出笼形成解释了限制的机制，并提供了将衣壳识别链接到使逆转录病毒失能的泛素依赖性过程的结构背景。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31807695
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相关报告

  • 《研究揭示TRIM5α和TRIMCyp协同限制HIV-1复制作用机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-06-05
    • 宿主的固有病毒限制因子可直接作用于HIV-1等逆转录病毒，破坏病毒正常的生活周期以达到限制病毒复制的作用。目前发现的逆转录病毒限制因子主要有APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、ZAP、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等。宿主病毒限制因子对逆转录病毒的复制具有物种特异性的限制能力，这也是构建合适动物模型的障碍，其中TRIM5α/TRIMCyp在限制HIV-1感染灵长类动物中至关重要。对病毒限制因子的研究有助于阐明HIV-1复制的分子免疫机制，构建合适艾滋病动物模型，发现艾滋病药物新靶点和治疗新策略。 TRIMCyp是比较特殊的一种病毒限制因子，它由CypA基因通过逆转录作用插入TRIM5基因座形成了TRIMCyp融合基因后经选择性剪接得到。在哺乳动物中共发现了4种TRIMCyp基因融合模式，中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室郑永唐课题组发现了其中2种TRIMCyp基因融合模式。郑永唐课题组前期研究在旧大陆猴唯一可感染HIV-1的平顶猴中发现了一种新的TRIMCyp融合模式，并证明该融合基因蛋白产物不能限制HIV-1的感染和复制，从而阐明了平顶猴对HIV-1易感的重要分子机制，首次创建了北平顶猴HIV-1感染模型(Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009； Pang et al， Sci Bull， 2018)。在新型实验动物树鼩中，发现集合了基因重复、逆转座和外显子重组3种重要新基因产生模式的TRIMCyp也丧失了对HIV-1、SIV和N-MLV等病毒的限制功能，但树鼩TRIMCyp产生了新的免疫调控功能(Mu et al， Mol Biol Evol， 2013)。 有趣的是，在同属于旧大陆猴的熊猴体内还发现同时存在TRIMCyp和TRIM5α两个等位基因(Cao et al， Zoo Res， 2011)。然而，迄今为止未见TRIMCyp和TRIM5α两个等位基因共同作用限制病毒复制能力和机制的研究报道。 日前，郑永唐学科组研究了熊猴TRIMCyp和TRIM5α各自的抗病毒能力谱，发现两者均能限制HIV-1的复制，而只有TRIM5α能限制N-MLV的复制；两者同时表达对HIV-1有协同限制作用，可几乎完全抑制了HIV-1的复制，但却丧失了限制N-MLV的能力。这一现象提示两者的共同表达对不同的病毒有着不同的协调作用。与体外过表达实验一致的是，HIV-1在携带TRIMCyp和TRIM5α的熊猴个体外周血单核细胞中的复制水平显着地低于其在仅携带TRIM5α纯合子的熊猴个体外周血单核细胞中的复制。进一步研究发现，TRIMCyp和TRIM5α对HIV-1的协同限制作用发生在HIV-1复制的早期，即脱壳或逆转录时期前期。该协同功能依赖于两者的相互结合，抑制其空间结合水平将导致协同作用的下降。由于TRIMCyp融合基因源自于TRIM5α基因，TRIMCyp产生带来的细胞抗病毒能力的变化提示在一定病毒压力下，宿主产生了被选择出的抗病毒能力平衡变化。同时，2个等位基因的共同表达的协同抗病毒能力现象也为HIV-1动物模型和基因治疗提供了新策略。 以上研究结果在线发表在Science China Life Sciences上，昆明动物所博士生母丹和朱家武为文章共同第一作者，研究员郑永唐为文章通讯作者。 该研究得到国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持。
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  • 《Science | 抗逆转录病毒疗法之后，使用双重免疫疗法控制HIV进展》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-10
    • 2024年2月29日，哈佛医学院James B. Whitney通讯在Science发表题为Induction of durable remission by dual immunotherapy in SHIV-infected ART-suppressed macaques的文章，证明在SHIV感染恒河猴停止抗逆转录病毒疗法（ART）后，给予N-803（一种可溶性IL-15超级拮抗剂复合物）与广泛中和抗体（bNAb）联合治疗可以达成持续的病毒控制。这种双重免疫疗法包括N-803增强自然杀伤（NK）和CD8+T细胞群，以及bNAb靶向HIV-1包膜，为实现HIV-1感染的功能缓解提供了一种新的策略。 该研究设计包括两个独立的SHIV-AD8感染恒河猴队列，在开始免疫疗法之前，对其进行不同时期的ART抑制。主要结果是在ART停止后诱导长期病毒控制，这在大约70%的治疗动物中观察到。这种病毒控制主要归因于CD8+T细胞反应的增强，这表明完全根除可能不是持续缓解所必需的。 该研究的关键发现表明，N-803和bNAb的联合使用可以激活和扩大NK和CD8+T细胞群，导致短暂的病毒血症和随后的病毒控制。值得注意的是，治疗方案没有显著改变SHIV库的大小或组成，这表明免疫系统本身能够维持病毒控制，而不需要完全消除潜在的病毒库。此外，该研究的体内CD8+淋巴细胞耗竭实验强调了CD8+T细胞在控制ART停药后病毒反弹中的关键作用。CD8+淋巴细胞的缺失导致病毒迅速反弹，突显了这些细胞在维持病毒控制方面的重要性。此外，该研究的数学模型支持N-803和bNAb可能通过形成抗原-抗体复合物协同增强CD8+T细胞功能的观点。 总的来说，这项研究的结果为双重免疫疗法治疗HIV-1感染的潜力提供了有价值的见解，并为开发有效策略以实现HIV阳性个体的持续缓解提供了参考。这些发现强调了免疫激活和CD8+T细胞反应在控制病毒反弹中的重要性，并表明完全根除潜在的病毒库可能对ART停药后的持续病毒控制不是必需的。
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