褪黑素通过增强存活活化因子（SAFE）途径，其涉及肿瘤坏死因子α（TNFα）信号转导和激活转录3（STAT3），进而防止心肌缺血/再灌注损伤。Toll样受体4（TLR4）在心肌缺血/再灌注损伤中起着至关重要的作用，它会激活TNFα。本项研究中，评估了褪黑素是否针对TLR4激活SAFE途径。大鼠或小鼠离体心脏受到缺血/再灌注损伤。褪黑素（75 ng/ L）和/或TAK242（TLR4信号的特异性抑制剂，500nm）在诱导大鼠心脏缺血前给予。给予野生型大鼠、TNFα受体2基因敲除或心肌特异性STAT3缺陷型小鼠（2.8毫克/千克，IP）脂多糖。与对照组相比，褪黑素减少心肌梗死面积（34.7±2.8％ 和 62.6±2.7％，P <0.01）。当给予TAK242，此保护作用消失（49.2±6.5％）。褪黑素单独给药增加线粒体的STAT3，并且这种效应会被TAK242拮抗。总之，这些数据表明，褪黑素介导的心脏保护作用是通过TLR4介导激活的SAFE通路。
