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《NCF4突变会促进小鼠自身免疫性关节炎》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2016-07-13

  • 目的：复合体NOX2在自身免疫中的作用是至今尚不完全清楚。不足于嗜中性粒细胞胞质因子1（NCF1）失活NOX2复杂，导致显着减少细胞内和细胞外的活性氧类（ROS）和增强的易感性的自身免疫性疾病。细胞内的活性NOX2自身免疫调节的贡献，但是，未知的。的NOX2复杂，NCF4，的另一个组成部分通过结合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）指示NOX2复杂吞噬体膜，并已提出了调节细胞内ROS水平。为了解决NCF4并在自身免疫性炎症的细胞内ROS产生选择性变化的影响，我们研究了在缺乏NCF4和小鼠的小鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和甘露聚糖诱导银屑病关节炎样疾病（MIP）与PtdIns3P一个突变NCF4的结合位点。结果：NCF4有针对性的缺失（NCF4 - / - ）导致整体ROS的产生是由于相应减少NCF2和NCF1的严重缺陷。这些小鼠显示的延迟中性粒细胞凋亡和增强先天免疫反应，通过定向突变PtdIns3P结合位点的破坏（NCF4 * / *）导致细胞内NOX2活性选择性缺陷，从而享有于先天免??疫和MIP温和的影响，但明确地促进易感性CIA。

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  • 《抗硬化蛋白的疗法是否会促进类风湿性关节炎炎症？》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2016-05-09
    • 目前对于绝经后骨质疏松的临床试验中一项有潜能的新方法是通过针对Wnt信号的抑制剂，硬化蛋白抗体促进骨形成。Wehmeyer和他同事的一项新研究表明，这种方法可能促进肿瘤坏死因子（TNF）依赖类风湿性关节炎患者的炎症效应。 Wnt信号抑制剂的基于抗体的抑制是绝经后骨质疏松预防骨折的一个有潜能的新方法。迄今为止，人们对人源化的，中和抗体进行了研究：Romosozumab或AMG 785（Amgen公司和UCB），Blosozumab （埃利礼来公司），以及BPS804（诺华）。抗硬化蛋白疗法，被认为可以用于治疗类风湿性关节炎的骨质减少，而不在其他组织中产生严重不利影响。事实上，抗硬化蛋白治疗方法有研究报道，可防止与TNF转基因小鼠以及TNF-α依赖性类风湿性关节炎小鼠模型全身性骨质流失。在依赖于TNF的小鼠模型另一个的Wnt抑制剂，Dikkopf相关蛋白1（DKK-1），也取得类似的效果。 类风湿性关节炎的特征在于滑膜细胞，关节内的细胞的炎性细胞因子（包括TNF，IL-6和IL-1）增加。这种情况导致三个局部病状：炎症（关节肿胀），软骨退化，和焦骨侵蚀通过破骨细胞，以及全身骨质减少（低骨质量）。类风湿关节炎的多重病理因素，患者会使用TNF生物制剂（例如，英夫利昔单抗），IL-6（例如，托珠单抗）或IL-1（例如，Anakinra），使用这些试剂通常由个别病人的反应指导。 在最近的一项Wehmeyer及其同事的研究中发现，肿瘤坏死因子（TNF）依赖风湿性关节炎小鼠缺乏硬化蛋白（Wnt信号和骨形成的抑制剂）炎症反应水平高于表达硬化蛋白的关节炎小鼠。这些结果表明，尽管抗硬化蛋白治疗对骨质减少（即，低骨质量）有积极的作用，在滑膜细胞硬化的旁分泌（滑膜细胞）提供一个负反馈可以防止炎症和关节损伤。如果这些结果是可重复的可再现的，那么使用抗硬化蛋白治疗的患者治疗骨质疏松，会影响TNF依赖性类风湿性关节炎的炎症反应和其他可能与TNF-α相关联的病理状态。 总之，Wehmeyer及其同事提出Wnt抑制剂或其他炎性细胞因子的共享的路径在研发硬化蛋白抗体时是值得关注的。
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  • 《Cell | 造血系统DNMT3A突变导致炎症性骨丢失》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-06
    • 2024年6月4日，宾夕法尼亚大学George Hajishengallis通讯在Cell发表题为Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss的文章，揭示了由DNA甲基转移酶-3A（DNMT3A）基因突变驱动的潜能不确定的克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）在促进牙周炎和关节炎等炎症性骨丢失疾病中的作用。 CHIP的特征是在造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得体细胞突变，导致表型改变的遗传上不同的白细胞的克隆扩增。通过全面的流行病学分析，作者证明DNMT3A CHIP与严重牙周炎患病率增加之间的显著关联，其特征是临床附着丧失和牙龈炎症增加。随后，作者使用携带杂合功能丧失突变Dnmt3aR878H/+（相当于人类热点突变R882H）的小鼠模型来探索这种关系的机制基础。作者发现，即使是临床相关的Dnmt3aR878H/+骨髓（BM）部分细胞（占10%）也可以驱动克隆扩增，从而产生高度炎症的骨髓和淋巴细胞。这种克隆扩增促进了自然发生的牙周炎症和骨丢失，同时伴有促炎细胞因子和破骨细胞因子水平的升高。此外，Dnmt3aR878H/+细胞的存在加剧了牙周炎和关节炎的实验模型，其特征是炎症细胞浸润增加、软骨侵蚀和滑膜增生。 利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，作者揭示了DNMT3A驱动的CHIP驱动的炎症病理的复杂细胞和分子机制。他们观察到，在突变环境中，不同细胞类型（包括中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞）之间的自分泌和旁分泌信号传导概率增加。此外，R878H突变与破骨细胞生成增强有关，如破骨细胞前体和来源于Dnmt3aR878H/+细胞的破骨细胞的频率和丰度增加所证明。该研究表明，R878H突变不会损害na?ve T细胞向辅助性T细胞17（Th17）的分化，但会损害调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能。Dnmt3aR878H/+Treg细胞抑制T细胞增殖的能力减弱，会导致突变小鼠牙龈组织中Th17/Treg比率升高。因此，在突变环境中，IL-17（促破骨细胞因子）的中和或对中性粒细胞（IL-17的下游效应物）的清除减轻了炎症性骨损失。 作者还发现R878H突变诱导成熟白细胞的整体DNA低甲基化，导致炎症途径、破骨细胞生成和mTOR信号传导的机制靶点的激活。利用这一发现，他们证明用mTOR抑制剂rapamycin治疗可以有效抑制Dnmt3aR878H/+造血细胞的克隆扩增，并逆转小鼠模型中的炎症性骨丢失。 总之，这项开创性的研究不仅确立了DNMT3A驱动的CHIP与炎症性骨丢失障碍之间的因果关系，而且揭示了这种关系背后复杂的细胞和分子机制。研究结果表明，CHIP可能代表一种可治疗的适应不良造血状态，rapamycin是一种潜在的治疗干预措施，可以减轻DNMT3A CHIP突变克隆的适应性优势，并抑制其对慢性炎症性疾病的影响。
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