登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《广州健康院揭示自噬调控新机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-09-07

  • 　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院张小飞团队在Cell Reports期刊发表了题为“MARCH7-Mediated Ubiquitination Decreases the Solubility of ATG14 to Inhibit Autophagy”的研究论文，揭示了E3泛素连接酶MARCH7通过泛素化修饰ATG14抑制自噬，导致蛋白聚集体通过自噬途径降解受阻的机制。

    　　自噬是真核细胞中保守且重要的分解代谢机制，自噬失调、紊乱与癌症、神经退行性疾病、衰老等密切相关。近年来随着对自噬的研究不断深入，人们发现泛素化这种广泛存在的蛋白翻译后修饰在其中发挥着重要的作用。然而自噬复杂而精准的调控网络至今仍未完全清晰，对自噬密码的解读仍然是未来几十年基础研究工作不可缺少的部分。

    　　该研究通过蛋白质谱等技术鉴定出自噬核心机制中关键蛋白ATG14的E3泛素连接酶MARCH7，并进一步确定其对ATG14的泛素化修饰位点以及修饰类型。研究为补充泛素链功能提供研究依据，为完善自噬调控机制提供新的证据，也为自噬相关疾病的治疗提供新的方向及研究靶点。

    　　广州健康院张小飞课题组博士生史雪为该论文的第一作者，广州健康院张小飞研究员为通讯作者。成果得到广东省珠江人才计划、广东省科技计划项目、香港创新科技署项目资助。

  • 原文来源：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/202309/t20230906_6873818.html;https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723010562
260浏览量
原文链接
相关报告

  • 《广州健康院揭示肠癌DNA甲基化调控的新机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-09-05
    • 　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉团队在Cell Death and Disease期刊发表了题为“Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer”的研究成果，揭示了β-catenin的激活促进TET2核转位并与肠癌的良好预后密切相关。 　　DNA去甲基化酶TET2在调控DNA甲基化状态中发挥重要作用。在血液肿瘤中，TET2具有高频的基因突变，导致其活性丢失，但在肠癌等实体肿瘤中，TET2的失活形式和机制还不清楚。 　　该研究首先揭示了TET2在肠癌中的活性异常，主要表现为核定位丢失和DNA去甲基化活性下降，在组织切片染色分析中发现TET2核定位与病人良好预后密切相关。进一步研究发现，WNT通路关键蛋白β-catenin是TET2的关键结合蛋白，β-catenin激活促进TET2入核并发挥DNA去甲基化作用。由于多项研究表明，维生素C具有促进TET2活性的作用，该研究通过体内外实验还发现，将β-catenin激活剂和维生素C联用可以在较低的维生素C浓度下实现肿瘤生长的显著抑制，这一现象在TET2敲除后消失。 　　该研究揭示了在实体瘤中，TET2的失活形式主要表现为核定位丢失，与血液肿瘤的高频突变具有显著差异。这一研究不仅丰富了TET2的活性调控机制，也为肠癌治疗提供新的靶点。此外，本研究展示的以β-catenin激活剂和维生素C 联用的抗肿瘤用药方案具有潜在的临床应用价值。 　　广州健康院李长朋、何静彩、孟斐以及王付卉为论文的共同第一作者。广州健康院郑辉研究员、中山大学附属肿瘤医院买世娟教授为共同通讯作者。该研究成果得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
    189浏览量
    原文链接

  • 《广州健康院揭示间充质干细胞治疗脊髓小脑性共济失调新机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-30
    • 　中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队研究发现人脐带血来源间充质干细胞（hUCMSCs）可以通过mTOR靶向途径促进TFEB核转位激活自噬溶酶体功能，减少细胞内累积突变蛋白ataxin-3的含量，起到改善神经细胞功能，促进神经发生的作用。相关研究成果近日以Transcription factor EB-mediated mesenchymal stem cell therapy induces autophagy and alleviates spinocerebellar ataxia type 3 defects in neuronal cells model为题发表在国际学术期刊Cell Death and Disease上。 　　脊髓小脑性共济失调( Spinocerebellar ataxia，SCA) 是一组由小脑及其传入和传出连接变性引起的常染色体显性遗传性共济失调疾病，主要表现为慢性进行性加重的共济失调，临床表现包括姿势和步态的异常、构音障碍、眼球运动障碍、视网膜病变、周围神经损害等。至今仍缺乏阻止该疾病进展的有效治疗方法，目前主要治疗手段是对症治疗缓解症状，故该疾病具有较高的致死、致残率。脊髓小脑性共济失调3 型( Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3) 也称为马查多-约瑟夫病( Machado-Joseph disease，MJD)，是全世界、也是我国最常见的脊髓小脑性共济失调亚型（在我国约占63%），是由ATXN3 基因中编码聚谷氨酰胺的CAG序列异常重复扩增所致。已有多项研究表明SCA3 患者神经元功能损害早于结构损害，提示对神经元功能的干预可能可改善SCA3疾病症状。 　　间充质干细胞（MSCs）治疗对神经系统具有较为明确的调节和修复作用，为深入认识并阐明干细胞在治疗SCA疾病方面的机制及其重要意义，本研究首先通过将SCA3患者的尿液上皮细胞重编程为多能干细胞iPSCs，随后，把iPSCs分化诱导到神经元阶段。通过蛋白免疫印迹实验发现，该SCA3神经元中存在突变蛋白ataxin-3的表达和积累，并且其中自噬水平显著低于正常人对照组。在经过MSCs共培养治疗后，病人组自噬蛋白ULK1，Beclin1和LC3-II的表达水平均显著升高，而突变蛋白ataxin-3的表达则明显降低，反之，外泌体抑制剂GW4869及自噬抑制剂3-MA可以逆转该趋势，导致突变的ataxin-3蛋白在细胞内显著增加。 　　该研究进一步发现hUCMSCs共培养治疗可促进mTORC1与TFEB分离，促进Ca2+从溶酶体释放，导致TFEB脱磷酸化，易位至细胞核内与CLEAR序列结合，上调自噬和溶酶体基因。同时，通过构建Tfeb慢病毒干扰和过表达质粒来抑制和激活神经元中Tfeb基因的表达，实验结果表明， Tfeb基因是hUCMSCs共培养治疗激活自噬溶酶体途径的关键调节因子，也是促进突变蛋白ataxin-3降解的重要靶点。 　　此外，该研究还发现hUCMSCs共培养治疗可以通过抑制PI3K/AKT的磷酸化，以及激活AMPK的磷酸化来抑制mTORC1，降低mTORC1和TFEB之间的相互作用，促进TFEB去磷酸化以及核转位，从而激活细胞自噬，降解细胞内的突变蛋白ataxin-3，改善SCA3病人神经元的生长和神经细胞功能，促进病人神经元神经网络的形成。 　　该研究为探索SCA3疾病的发病机制和治疗奠定了实验基础，并为SCA3疾病和其他神经退行性疾病的治疗提供了一个新策略和新的希望。 广州健康院博士研究生韩晓博为该研究论文的第一作者，李志远研究员为通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广州再生医学与健康广东省实验室前沿探索项目的资助。 　
    157浏览量
    原文链接