背景:
在我们以前的研究中，发现Latrophilin-2 (Lphn2)是一种粘附性GPCR (G蛋白偶联受体)，是多能干细胞分化为心肌细胞或胚胎心脏发育过程中心脏祖细胞的特异性标记物。然而，它在成人心脏生理学中的作用仍不清楚。
方法:
Lphn2缺失导致的胚胎致死性需要建立心肌细胞特异性的、他莫昔芬诱导的Lphn2敲除小鼠，这是通过将Lphn2 flox/flox小鼠与在α-肌球蛋白重链启动子下具有MerCreMer(他莫昔芬诱导的Cre[环化重组酶]重组酶)的小鼠杂交来实现的。
结果:
几天的他莫昔芬治疗完全抑制了Lphn2的表达，特别是在心肌中，并诱导了扩张型心肌病(D-CMP)表型，在短时间内伴有严重的心律失常和猝死。透射电子显微镜显示线粒体异常、模糊的Z-盘和裂开的肌原纤维。D-CMP表型或心力衰竭在心肌梗死期间恶化。在D-CMP的机制研究中，Lphn2敲除抑制PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α)和线粒体功能障碍，导致活性氧积累和连接分子的全面抑制，如n-钙粘蛋白(粘附分子连接)、DSC-2(桥粒蛋白-2；桥粒)和连接蛋白-43(间隙连接)，导致心肌纤维开裂和严重的心律失常。在一项实验性治疗试验中，p38-MAPK (p38丝裂原活化蛋白激酶)的激活剂(Lphn2的下游信号分子)通过恢复PGC-1α和线粒体功能以及恢复全局连接蛋白，显著挽救了心脏中Lphn2敲除的D-CMP表型。
结论:
Lphn2通过控制心肌细胞中的线粒体功能和细胞间连接，是心脏完整性的关键调节因子。它的缺乏导致D-CMP，可以通过p38-MAPK途径的激活剂来拯救。
