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《类固醇受体辅激活子为激素依赖性癌症药物研发提供了新机会》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2017-04-11

  • 类固醇受体辅激活子(SRCs)在核激素受体功能的调节中发挥重要作用。SRCs辅激活转录受核受体激素刺激和其他转录因子介导，并在人类生理和健康中具有重要作用。SRCs在众多癌症中过表达，如乳腺癌、 前列腺癌、 子宫内膜癌和胰腺癌，SRCs可以促进肿瘤的生长、侵入、 转移及化疗耐药。鉴于SRCs在癌症中具有多重角色，因而通过干扰其功能来靶向治疗癌症成为了一种非常有前景的治疗手段。例如，体内试验显示采用小分子抑制剂和刺激物干扰SRCs功能可以有效减少肿瘤生长。这些早期的研究表明，以SRCs为靶点可有效治疗癌症，科研人员应加大投入来开发其潜力。

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相关报告

  • 《Cell | 一种肠源激素对胆固醇代谢的调控》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-19
    • 2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队在Cell杂志在线发表了题为 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的研究论文。 为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者对禁食过夜后喂食普通饮食（Regular Diet，RD）或含有高胆固醇西方饮食（Western Diet，WD）1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析，发现喂食WD后在23kDa左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白，是人源C7orf50的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究者将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。通过分析Cholesin的组织分布，发现Cholesin在肠道中高表达，结合肠道是胆固醇吸收的主要器官，研究者推测Cholesin可能由肠道分泌，因此构建了肠道特异性敲除Cholesin的小鼠作为进一步研究的工具。后续结果表明肠道特异性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌，说明 Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外，研究者发现Cholesin主要在吸收性肠细胞表达，其分泌依赖于NPC1L1介导的胆固醇吸收。 为了探究Cholesin的功能，研究者通过分析GWAS数据找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的SNP rs1007765。进一步对收集所得的600例人类临床样本进行检测，研究者发现血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强负相关性，而携带rs1007765次要等位基因的人群血浆Cholesin水平显著上升，但血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低，验证了此前的GWAS分析结果。机制上，rs1007765定位于增强子区域，促进Cholesin的表达。 同时研究者利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠探究了肠道分泌Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除Cholesin的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中，血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高，该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和VLDL的分泌增加，说明Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。研究者利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈弗医学院Chad A. Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体，人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。本研究中作者进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由SREBP2介导的胆固醇合成。 研究者发现外源注射Cholesin能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成，对Ldlr基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合瑞舒伐他汀效果更佳。 综上，该研究首次发现了肠道激素Cholesin（肠抑脂素），证明了Cholesin-GPR146 轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，阐明了Cholesin在调控胆固醇稳态中的重要作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。
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  • 《雌激素治疗诱导ER+乳腺癌中PARP抑制增强的受体依赖性DNA损伤》
    • 来源专题：重大慢性病
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2023-10-31
    • 目的:临床证据表明，在30%的晚期内分泌抵抗雌激素受体α(ER)阳性乳腺癌患者中，雌激素治疗产生抗癌作用。尽管雌激素疗法已被证实有效，但其作用机制尚不清楚，这种疗法仍未得到充分利用。机械论的理解可以提供提高治疗效果的策略。 实验设计:我们在长期雌激素缺乏(LTED) ER+乳腺癌细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选和转录组分析，以确定对雌激素17β-雌二醇(E2)治疗反应所需的途径。我们验证了在细胞系、患者来源的异种移植物(PDX)和患者样本中的发现，并通过在细胞系和PDX模型中的测试开发了一种新的联合治疗。 结果:E2处理的细胞表现出复制依赖的DNA损伤标记和凋亡前的DNA损伤反应。这种DNA损伤部分是由DNA:RNA杂交体(R环)的形成引起的。通过用奥拉帕尼抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来药理学抑制DNA损伤反应增强了E2诱导的DNA损伤。PARP抑制与E2协同抑制brca 1/2-突变体和brca 1/2-野生型细胞系和PDX模型中的生长并防止肿瘤复发。 结论:E2诱导的ER活性驱动内分泌抵抗乳腺癌细胞的DNA损伤和生长抑制。使用诸如PARP抑制剂的药物抑制DNA损伤反应可以增强对E2的治疗反应。这些发现保证了在晚期ER+乳腺癌中E2与DNA损伤反应抑制剂联合应用的临床探索，并表明PARP抑制剂可能与加剧转录应激的治疗药物协同作用。
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