《Nature丨炎性caspase-4裂解细胞因子的结构研究》

• 来源专题：战略生物资源
• 编译者： 李康音
• 发布时间：2023-11-27

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2023年11月22日，美国哈佛医学院波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan和Hao Wu研究组合作在Nature 杂志发表了题为Structural Insights Into Cytokine Cleavage By Inflammatory Caspase-4的文章。该研究有以下发现：

1). 通过设计体外活性切割实验，广泛对比了来自人类和其他哺乳动物的非典型炎症小体Caspase-4的活性，发现Caspase-4（啮齿动物的Caspase-11除外）可以高效切割 Pro-IL-18，而非Pro-IL-1β。其切割效率与Caspase-1切割 Pro-IL-1β 的能力相当。

2). 在细胞层面，LPS 激活的Caspase-4可以直接切割 Pro-IL-18和GSDMD，从而绕过经典炎症小体介导 IL-18 释放。

3). 利用冷冻电镜（cryo-EM）解析了Caspase-4/Pro-IL-18 的复合物结构，分辨率为3.2 ?。该结构揭示Caspase-4与 Pro-IL-18结合的两个主要作用界面：外部结合位点（Exosite）以及与活性位点（Active Site）。利用化学交联质谱技术（Crosslinking Mass Spectrometry）可以进一步验证相互作用界面。

4).验证复合物作用界面上关键氨基酸的功能，表明两个作用界面对于Caspase 识别Pro-IL-18同样重要。

5). 通过序列以及结构比对，发现突变Caspase-11上的几个关键位点可以让其获得切割Pro-IL-18的能力，从而证明了这些关键位点对于Caspase-4识别Pro-IL-18的重要性。