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《根据基因组分析确定的耐药性突变治疗持续感染 SARS CoV 2 的免疫功能低下者的临床经验：一项描述性研究》

  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2023-11-27

  • 据报道，在体外，中和抗体药物和对抗SARS-COV-2的抗病毒药物的疗效会因病毒的基因突变而减弱。当B细胞免疫低下的患者感染SARS-COV-2时，感染可能会延长，并在治疗过程中发生基因突变。因此，对于持续感染新冠肺炎的难治性患者，研究人员进行了基因组分析，以获得耐药突变的数据，作为参考，以确定哪些抗病毒药物和抗体疗法可能对他们的治疗有效。这是一项描述性分析，没有对照。2022年1月至2023年1月期间，关西医科大学全科医学中心的患者被诊断患有新冠肺炎，并进行了检查和治疗。研究对象是进行SARS-CoV-2基因组分析的B细胞免疫低下患者。在研究期间，共有984例新冠肺炎患者在该院接受治疗。其中17例难治性病例进行了基因组分析。所有17名患者都有与免疫缺陷有关的因素，如恶性淋巴瘤或器官移植后。11名患者开始在我们医院进行新冠肺炎的初步治疗，出现持续感染，并接受了基因组分析。最初在其他医院治疗新冠肺炎的6名患者后来持续感染，并被转到了我们医院。在新冠肺炎治疗前，基因组分析显示NSP5、NSP12和RBD区域没有宿主内突变。经新冠肺炎治疗后，17例中有12例发现这些区域的突变(71%)。16名患者在隔离中幸存下来，但一名患者死于脓毒症。在基因组分析中，新冠肺炎治疗后较新冠肺炎治疗前出现更多的耐药突变。虽然还不能证明基因组分析在临床应用中的有效性，但根据基因组分析显示的耐药情况改变治疗药物可能会使免疫低下的新冠肺炎患者获得良好的结果。

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  • 《bedaquiline在耐药性及药敏结核病治疗中的应用：一项基于社区结核病感染人群的前瞻性研究》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2015-04-17
    • 2012年12月，bedaquiline被美国FDA批准用于治疗耐药肺结核，并写入WHO指南。作为40多年来首个被批准的抗结核新药，bedaquiline可能缩短对药物敏感的结核病患者的治疗疗程，从而为耐药结核病患者带来希望。2015年第385卷第9966期发表于Lancet上的一篇文章（http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60523-7/abstract）着重探讨了bedaquiline的有效性、安全性及成为一线抗结核药物的可能性，以下将对其中的主要内容进行简要描述： 1. bedaquiline的有效性 目前抗结核治疗通常需要数月或者数年，给患者和医疗系统带来了巨大负担。根据耐药程度不同，耐药结核病的治愈率为11%至79%不等。但是，将bedaquiline作为耐药结核病甚至药敏结核病的常用药物仍有问题未得到解决。 通常，我们将治疗2个月的痰菌转阴作为治疗成功的替代指标。有研究表明加用bedaquiline的患者在第8周痰菌转阴率（47.6%）和第24周痰菌转阴率（81%）较加用安慰剂组高（第8周8.7%；第24周 65.2%）。 2. bedaquiline的安全性 bedaquiline相关药物不良反应包括肝毒性、QT时间延长、潜在的严重心律失常和细胞磷脂蓄积。 bedaquiline的长半衰期意味着这些不良反应将持续至停药后。最让人担心的是bedaquiline组的死亡率要高于安慰剂组。一项随机对照研究表明bedaquiline的死亡率为13%，而安慰剂组仅为2%。 3. bedaquiline能否成为一线抗结核药物？ （1）目前，bedaquiline作为二线抗结核药物的有益补充 使用bedaquiline治疗耐药结核病的安全性是个重要问题。然而，这个问题尚需结合其它治疗耐药结核方案毒性作用来综合考虑。目前有关bedaquiline安全性及有效性的数据相比其它抗结核药物有更多高质量的临床数据支持。 bedaquiline作为目前二线抗结核药物的重要补充，被美国FDA加速审批通过。但有些国家延缓了对bedaquiline的审批，致使很多耐药患者无法得到可能救命的治疗，或者只能使用疗效并不让人满意的药物。 bedaquiline治疗可能导致死亡风险的增加，使该药加入一线药物缩短治疗药敏肺结核疗程的试验面临巨大的伦理挑战。但需要同时衡量将bedaquiline与其它一线药物合用可能的获益（缩短抗结核治疗的疗程）以及可能的风险（目前临床试验提示的死亡及不良反应数据）。 （2）bedaquiline成为一线抗结核药物的可能性 目前各大结核病研究和药物研发机构正在努力寻找将药物敏感抗结核治疗从6个月缩短至4个月甚至更短的方法。 Janssen的1项2b期临床试验数据表明，在5种治疗耐药结核药物的基础上加用bedaquiline可加快2个月痰菌转阴，提示bedaquiline可缩短抗结核疗程。WHO指南提示在适当监测下，bedaquiline能够用于轻至中度肝损伤患者。 HBV、HCV感染，严重酗酒在许多结核病高发地区同样多见，包括东欧和南非。但是由于全世界监测不良反应的能力和标准不同，意味着肝毒性风险不明确的药物不宜作为一线抗结核药物。bedaquiline的长半衰期更是需要治疗完成后的毒性监测，这在资源有限地区更加困难。 （3）bedaquiline要成为一线抗结核药物仍存在的问题 目前已有安全、有效、价廉的一线抗结核药物，虽然长疗程可能会影响治疗依从性，但是在新药可能带来死亡风险的情况下，安全性和经济负担不能为缩短治疗时间让步。 但是，目前治疗结核病的有效药物仅有几个，使用bedaquiline可促进药敏和耐药结核病统一治疗方案的形成，从而简化治疗。在bedaquiline被用于缩短药敏肺结核的治疗前，仍有几个问题需要回答。 ① 在目前登记使用和未来临床试验中使用bedaquiline的患者中，死亡率和死亡原因是否与之前的2期临床试验结果相同？是否与不使用bedaquiline的患者相同？副作用发生率与不使用bedaquiline的患者是否相同？ ② 尽可能降低风险同时缩短治疗疗程的理想剂量是多少？ ③ 多少不良反应的风险与bedaquiline的长半衰期有关？ ④ 考虑到bedaquiline的长半衰期，治疗完成后需要监测多长时间？ ⑤ 考虑到bedaquiline可能影响QT间期，是否需要事先排除QT间期异常患者？ 总而言之，bedaquiline要成为一线抗结核药物仍有很长的路要走。CRAG曾要求在bedaquiline加入一线治疗之前，必须回答以上关于bedaquiline安全性的问题，否则将bedaquiline用于药物敏感肺结核临床试验将很难获批。
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  • 《结核杆菌临床分离株的混合感染及利福平异质性耐药研究》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2015-07-06
    • 结核杆菌混合感染及异质性耐药为结核病的诊断、治疗及控制带来了巨大困难，而且目前尚无妥善的解决办法。基于此，来自四川大学生命科学学院、成都医学院、成都市公共卫生临床医疗中心、WHO超国家参考实验室等机构的研究人员合作分析了结核杆菌混合感染与异质性耐药之间的潜在联系，并明确了与其相关的高危人群，其相关成果于2015年4月22日发表在Journal of Clinical Microbiology上。 研究者选择499个耐药性及易感性分离株作为分析样本，利用寡核苷酸分型（Spoligotyping）及24基因座多位点可变数目串联重复序列分析法（MLVA）对其基因型谱系及混合感染的发生状况进行分析；对从中随机选择的292个菌株进行rpoB基因测序以检测其突变和异质性耐药状况。 结果显示，12例患者存在混合感染，其相应的菌株有8个属于Manu2谱系、2个属于北京谱系、1个属于T谱系，剩下的一个基因型谱系未知。其中Manu2谱系菌株与混合感染显著相关（OR值为47.72，可信区间为9.68至235.23，P < 0.01）；发现4个菌株被确定存在异质性耐药，其中3例由混合感染所引起，且均属于Manu2谱系。此外，还发现3.8%的利福平耐药菌株（不存在rpoB基因突变）与混合感染显著相关（χ2为56.78, P < 0.01）。 综上所述，首次发生混合感染患者体内的菌株大多属于Manu2谱系；Manu2谱系可能是引起异质性耐药的主要原因，也是rpoB基因未发生突变的菌株出现利福平耐药性的一个可能机制。因此后续研究将着重探讨Manu2谱系菌株与混合感染发生之间的相关关系。
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