《口服给药的新时代》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2016-04-01
  • 口服药物传递的许多概念都基于我们对人胃肠道生理学的理解。不幸的是,我们过于简单化了人类肠道中各种生理因素与口服药物暴露环境动力学之间的关系。对医疗仪器空间和时间分辨率的的研究推动了临床试验的发展,使得临床试验更加个性化,可以针对胃肠道内的动态变化过程。这些研究表明一些高度相关的参数,如流体体积,剂型移动和上消化道肠腔内的pH 值是动态变化的。由于对人类胃肠道环境产生了新见解,一些关于口服药物传递的常见概念和理论将不再有效,因此必需进行进一步研究,以确保口服药物治疗的有效性和安全性。

相关报告
  • 《Cell | 可口服的靶向Th17的微蛋白药物》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-29
    • 2024年6月26日,华盛顿大学David Baker、Stephanie Berger共同通讯在Cell发表题为Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins的文章,发明了一种新的口服微蛋白(miniprotein),可有效靶向IL-23通路。 作者提出了一种计算设计方法,以产生对IL-23R和IL-17具有显著亲和力的小蛋白。通过计算建模和实验验证相结合,研究人员设计了与靶标结合的微蛋白,其纳摩尔亲和力较低,与抗体的纳摩尔亲和力相当,但分子大小只有抗体的一小部分。这项研究的关键发现之一是这些微小蛋白质的显著稳定性。它们耐高温、耐酸和蛋白水解,是口服给药的理想候选者。这种稳定性对于确保微小蛋白质在胃肠道的恶劣环境中存活并到达其在体内的靶位点至关重要。 研究人员使用饱和诱变来确认预测的微蛋白的单体结构和结合模式。这项技术使他们能够识别参与靶结合的关键残基,并优化小蛋白序列以增强效力和稳定性。作者发现他们的微蛋白在体外有效阻断了IL-23或IL-17介导的细胞信号传导,证明了其作为治疗剂的潜力。 为了进一步增强这些小蛋白的治疗潜力,研究人员将两个hIL-17A结合结构域与柔性肽连接体连接,这通过亲和性将小蛋白的效力提高了2800倍。该策略利用了小蛋白与IL-17A同源二聚体的两个对称结合位点结合的能力,从而显著提高了其功效。此外,研究表明,衍生自微小蛋白的3–4 kDa肽抑制剂结构能够阻断IL-23介导的细胞信号传导。这些较小的肽具有更强的肠道通透性和组织扩散率,有可能提高治疗剂的生物利用度。使用原代细胞培养物和来源于皮肤细胞的人类类器官的体外实验表明,微小蛋白有效地阻断了IL-23或IL-17介导的炎症。这些发现突出了这些微小蛋白在细胞水平上靶向自身免疫性疾病潜在机制的潜力。 在大鼠中的药代动力学研究表明,口服给药后,IL-23R拮抗微小蛋白在胃肠道和血清中达到了治疗相关的浓度。这是一项重大成就,因为它表明这些微小蛋白质可以有效绕过肠道上皮屏障,将其治疗有效载荷输送到靶组织。作者涉及的头号微小蛋白23R-91的预测免疫原性较低。其高稳定性和溶解性,以及对蛋白水解降解的抗性,是导致其免疫原性潜力低的因素。这对于长期治疗应用尤其重要。 最后,作者在人源化结肠炎小鼠模型中证明口服23R-91的疗效。尽管是口服给药,但这种小蛋白在改善结肠炎症状方面与临床单克隆抗体(mAb)一样有效。这是一项了不起的壮举,因为它挑战了传统观点,即生物制剂必须非肠道给药才能有效。 总之,这项研究为新时代的口服生物制剂奠定了基础,该制剂可以有效靶向自身免疫性疾病。新设计的微蛋白为传统抗体疗法提供了一种很有前途的替代方案,有可能提高患者的便利性、安全性和成本效益。随着研究人员继续提炼这些微小蛋白质并探索其治疗应用,它们对个性化医学和治疗广泛炎症疾病的未来注入了新的希望。
  • 《推动2025年后的制造业新时代》

    • 编译者:Hazel
    • 发布时间:2025-05-16
    • 制造业现在正处于发展的十字路口。在经历了能源价格波动和全球动态不断变化的一年之后,制造商们正在应对劳动力不稳定、成本上升以及新兴技术的逐步融合。在不确定性已成为常态的环境中,要想恢复活力,就必须进行战略投资,以应对挑战,同时为长期增长铺平道路。 食品饮料联合会(The Food & Drink Federation)的报告强调了挑战和机遇的规模,并强调英国食品和饮料制造业存在140亿英镑的增长缺口。运营效率是缩小这一差距、显着提高生产率和巩固行业地位的关键。随着2025年的临近,制造商必须重新调整其战略,重点关注明年之后的弹性、创新和增长。 积极应对能源成本上涨 能源价格是许多制造商最关心的问题。随着全球能源市场的波动成为新闻头条,制造商必须超越噪音。能源价格波动已成为常态;关键是优化他们控制范围内的事情,而不是关注不可预测的事情。 效率提升对于现代制造业至关重要。简化运营和优化生产线直接影响能源消耗、减少浪费和提高生产率。通过关注效率,制造商可以采取积极措施来应对不断上涨的能源成本,在日益波动的市场中保障其运营的可持续性和弹性。 制造商应将注意力转向流程优化这一唾手可得的成果。简单而有效的改进使制造商能够最大限度地减少能源足迹,而不会过度依赖市场稳定性等外部因素。 让今天的劳动力适应未来 随着自动化重塑制造业,该行业面临着持续的技能差距,要求工人适应日益先进的环境。 制造商的重点不是取代工人,而是转向支持——利用技术来增强工厂的决策和生产力。Epicor 2024年的一份报告强调了这一趋势,显示91%的管理人员正在优先考虑技能提升计划,70%的员工也支持这种观点。 通过集成简化流程并提供可行见解的数字工具,制造商可以帮助团队解决效率低下的问题,减少停机时间并提高产量。这些解决方案不仅有助于缩小技能差距,还能确保工人始终处于行业迈向自动化未来的核心地位。 人工智能:一种合作政策,而不是万灵药 人工智能(AI)通常被誉为制造业的灵丹妙药,但其目前的贡献是渐进式的,而不是革命性的。人工智能并没有取代人类的专业知识,而是充当副手,通过预测效率低下并建议采取行动来防止中断,从而增强决策并提高生产力。 尽管人工智能具有潜力,但仍面临障碍。高实施成本、对清洁和结构化数据的需求以及能源密集型处理限制了其广泛应用。此外,人工智能无法复制人类的创造力和细致入微的问题解决能力,从而将基本任务牢牢地掌握在人类手中。 然而,正如我们在电动汽车等其他突破性技术中所看到的那样,这些障碍正在消失。未来几年,人工智能工具将变得更加经济实惠、高效且易于使用,为中小型制造商创造发挥潜力的机会。 虽然人工智能并不是万能的补救措施,但对于希望保持竞争力的制造商来说,这是向前迈出的关键一步。拥抱人工智能和其他新兴技术使企业能够熟悉并完善其用例,随着这些工具变得更加先进和更具成本效益,使自己能够从中获益。 塑造制造业的未来 2025年的挑战需要的不仅仅是短期的解决方案。效率不仅仅是一个流行词;它是可持续和有弹性的制造业的基石。 为了在日益加剧的全球压力下保持竞争力,制造商必须进行战略投资。通过优化能源使用、提高劳动力适应性以及将人工智能整合为决策工具,他们不仅可以缩小生产力差距,还可以提高其全球地位。 未来的工厂将不是由生产什么来定义,而是由生产方式来定义。优先考虑创新、可持续性和长期思维将确保制造业仍然是国民经济的支柱。在快速发展的形势下,这些行动将确保其在未来几十年的领导地位。