《人胰腺中高增殖性α细胞相关胰岛内分泌细胞》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2018-03-30
  • 非β胰岛内分泌细胞对1型糖尿病(T1D)反应的增殖反应尚未确定。我们在大量的非糖尿病对照和T1D人类胰腺中量化了胰岛内分泌细胞增殖。令人惊讶的是,许多青少年和年轻成人T1D胰腺中存在具有丰富增殖的胰岛内分泌细胞。但增殖性胰岛内分泌细胞在对照样品中也以相似的丰度存在。我们用针对各种胰岛激素的抗血清来质疑增殖的胰岛细胞。尽管胰多肽,生长抑素和生长素释放肽没有表现出频繁的增殖,但是在许多青少年和年轻成人样品中,表达胰高血糖素的α-细胞高度增殖。值得注意的是,在这些样品中,α-细胞仅包含增殖性胰岛细胞的一部分(?1/3)大多数增殖细胞不表达胰岛激素。增殖激素阴性细胞均匀地含有ARX(指示α细胞命运)和细胞质Sox9(Sox9Cyt)的免疫反应性。这些激素阴性细胞代表了大多数胰岛内分泌Ki67 +细胞核,并且从幼年到成年期保存。我们的研究揭示了一种新增的高增殖性ARX + Sox9Cyt激素阴性细胞群体,并提示在青春期和成人人类胰腺内可能存在先前未识别的胰岛发育和/或谱系可塑性。

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    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2015-12-22
    • 在糖尿病中,应对胰岛素抵抗时,胰岛代偿性增生的现象会出现,但是促进β细胞增殖的因子一直难以确定。我们以前报道表明胰岛素受体敲除(LIRKO)小鼠中(胰岛素抗性模型),促胰岛增生的来源因子来自肝脏。serpinB1是一种蛋白酶抑制剂,其大量的存在于LIRKO 小鼠的干细胞分泌蛋白中,它是一种肝脏分泌蛋白,用于调节人,小鼠,斑马鱼的β细胞增殖。一种小分子化合物可部分模拟serpinB1 的功能,其能够抑制蛋白酶活性,也可促进β细胞的增殖。缺乏serpinB1的小鼠的β细胞的代偿现象会减弱。这些数据表明,serpinB1可潜在地被利用,以提高糖尿病患者功能性β细胞的质量。
  • 《Science | 呼吸道神经内分泌细胞参与呼吸道保护》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-24
    • 2024年4月18日,加州大学旧金山分校David Julius、Laura F. Seeholzer共同通讯在Science发表题为Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes的文章,揭示了NE细胞在小鼠气道不同区域的分子和生物物理多样性,并揭示了它们在启动保护性气道反射中的关键作用。 神经内分泌(Neuroendocrine, NE)细胞是一种遍布气道的特殊上皮细胞群体,但其生理作用和功能特性在很大程度上仍然难以捉摸。作者证明了NE细胞沿着气道轴表现出不同的形态、分子和生物物理特征。虽然肺NE细胞是圆形的并形成簇,但气管和喉部的NE细胞是孤立的,有明显的吻状突起延伸到气道管腔中。转录组学分析显示,每个NE细胞亚群中都有特定的信号分子富集,这表明潜在的功能特化。 电生理记录揭示了另一个显著的差异——肺NE细胞只发出单一的动作电位,而气管和喉NE细胞表现出自发活动,可以发出一连串的动作电位。这种兴奋性的差异是由亚群中电压门控钠和钾通道的差异表达和活性所支撑的。有趣的是,作者发现,由于机械力敏感离子通道PIEZO2的表达,肺NE细胞本质上是机械力敏感的。相反,气管和喉NE细胞在很大程度上对机械力刺激不敏感,但对有害的吸入相关刺激(如水和酸)表现出强烈的反应。这些发现表明,NE细胞能够根据其在气道中的位置来检测和响应不同的环境线索。 值得注意的是,作者证明气管和喉NE细胞在刺激时释放三磷酸腺苷(ATP),从而激活附近感觉神经纤维上的嘌呤能受体(P2X2和P2X3)。NE细胞的光遗传学激活增加了喉返神经和喉上神经的放电速率,嘌呤能受体拮抗剂减弱了放电速率,为NE细胞和感觉神经元之间的功能交流提供了直接证据。最值得注意的是,动物实验中NE细胞的光遗传学刺激引发了强大的保护性气道反射,如吞咽、咳嗽样反应和呼吸暂停。相反,NE细胞的基因抑制显著降低了水和酸诱发的吞咽反射,突出了这些细胞在启动针对有害刺激的保护性行为反应中的关键作用。 这项研究代表着对控制气道保护的复杂细胞机制的理解取得了重大进展。通过揭示NE细胞的分子和功能多样性及其与感觉神经元的相互作用,作者揭示了一种以前被低估的,保护气道免受潜在有害吸入物质的侵害的哨兵系统。这些发现对各种呼吸系统疾病有着深远的影响,如吞咽困难、误吸和慢性咳嗽,其中气道保护性反射失调是一种常见的病理特征。通过将NE细胞鉴定为启动这些反射的关键参与者,作者为针对这种特殊细胞群体或其与感觉神经元的相互作用的治疗干预开辟了新的途径。 总之,这项全面的研究揭示了NE细胞作为气道哨兵的复杂作用。通过阐明NE细胞和感觉神经元之间的功能串扰,这项工作为理解气道保护的细胞基础提供了一个概念框架,并为与气道反射受损相关的呼吸系统疾病提供了潜在的治疗靶点。