《免疫疗法用于治疗非小细胞肺癌》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2015-07-07
  • 手术仍然是肺癌的最佳治疗手段,但只有三分之一的患者可进行手术,并且手术后的患者除了初始阶段预后效果一般。治疗手段正在快速迈向新的领域。癌症生物学的新见解导致新型药物的发现,相比于传统的铂的化疗方案,这些新型药物效果更好。一种基于免疫检查点的免疫疗法是肺癌治疗中一种创新的治疗手段。针对转移性患者的抗 PD 1 抗体的初步试验结果是目前已知的药物从未观察到的。确定患者对抗 PD-1/抗 PD-l1 的治疗方法的响应,必须要搞清楚几个关键问题,用以评估相联合治疗方式的作用,包括免疫检查点受体阻滞 (与手术,化疗,ITKs结合) 和通过降低全身炎症反应和改善营养状况来增强宿主的免疫反应。

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  • 《结合基因组生物标志物指导非小细胞肺癌的免疫治疗》

    • 编译者:黄雅兰
    • 发布时间:2024-06-13
    • 目的: STK11、KEAP1和EGFR改变在非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)中指导免疫检查点阻断(ICB)治疗的临床价值仍有争议,因为一些具有这些拟议耐药生物标志物的患者显示出持久的ICB反应。对于这种疾病,迫切需要更特异的组合生物标志物方法。 实验设计: 为了开发一种对非小细胞肺癌ICB无反应性具有更高特异性的组合生物标志物策略,我们对254例接受配体程序性死亡-配体1(PD-L1)阻断单药治疗的非小细胞肺癌患者进行了全面分析,包括75例接受全基因组测序(WGS)的发现队列和169例接受肿瘤正常大样本测序的独立验证队列。在低(《10 muts/Mb)或高(≥10 muts/Mb)肿瘤突变负荷(TMB)的情况下评估了STK11/KEAP1/EGFR改变对ICB无应答的特异性。 结果: 在低TMB病例中,STK11/KEAP1/EGFR改变是ICB耐药的高度特异性生物标志物,在发现和验证队列中,分别有0/15(0.0%)和1/34(2.9%)生物标志物阳性患者显示治疗获益。这与高TMB病例形成对比,在发现和验证队列中,分别有11/13(85%)和15/34(44%)的患者至少有一个STK11/KEAP1/EGFR改变显示出持久的治疗获益。这些发现得到了无进展生存期和总生存期分析的支持。 结论: 在携带STK11、KEAP1和EGFR耐药生物标志物的患者中,意外的ICB反应几乎只在高TMB患者中观察到。考虑到背景中的这些变化,TMB为限制非小细胞肺癌的过度治疗提供了一种高度特异性的组合生物标志物策略。
  • 《Science | JAK抑制剂联合PD-1阻断治疗非小细胞肺癌》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-26
    • 2024年6月21日,宾夕法尼亚大学Andy J. Minn、E. John Wherry共同通讯在Science发表题为Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients的文章,探索了一种新的方法,通过结合JAK抑制剂(JAKi)的延迟给药,提高了PD-1免疫疗法对非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效,有可能克服对检查点阻断的耐药性并改善临床结果。 在临床前小鼠模型中,检查点阻断开始后延迟给予JAKi改变了增殖的CD8 T细胞的组成,并增强了免疫疗法的疗效。这一发现为高PD-L1表达的转移性NSCLC患者的2期临床试验奠定了基础。临床试验显示了有希望的结果,总有效率为67%,中位无进展生存期为23.8个月。重要的是,一些最初对单独抗PD-1治疗没有反应的患者在添加JAKi后表现出临床改善。 对CD8 T细胞亚群的详细分析显示,JAK抑制调节增殖T细胞的组成。研究人员观察到JAK抑制后祖细胞样、效应记忆和耗竭的CD8 T细胞克隆型的协调变化。JAK抑制后的患者反应与表现出分化灵活特征的CD8 T细胞克隆型的扩增有关。作者发现,在抗PD-1治疗中加入JAKi与CD8 T细胞可塑性增加有关。这种增强的可塑性可以使针对肿瘤细胞的免疫反应更加多样化和适应性更强,有可能有助于改善临床结果。 然而,并非所有患者都从联合治疗中受益。研究表明,对联合抗PD-1免疫疗法和JAK抑制无效与持续炎症有关。在无反应的患者中,IFN信号似乎对JAK抑制不敏感,导致晚期CD8 T细胞分化和治疗失败。这项研究为细胞因子信号传导、T细胞分化和抗肿瘤免疫反应之间的复杂相互作用提供了有价值的见解。通过靶向持续性IFN信号和慢性炎症的免疫抑制作用,JAK抑制可能增强检查点阻断免疫疗法在NSCLC和潜在的其他癌症类型中的疗效。 该研究的发现为改善癌症免疫疗法开辟了新的途径,并强调了考虑肿瘤微环境中细胞因子信号的时间方面的重要性。未来的研究可能侧重于优化JAK抑制策略,识别用于患者选择的预测生物标志物,并在其他癌症类型和治疗环境中探索这种方法。