《微生物所揭示埃博拉病毒聚合酶的分子机制》

  • 来源专题:转基因生物新品种培育
  • 编译者: 姜丽华
  • 发布时间:2022-10-31
  •      埃博拉病毒是世界上最高级别的致命病毒之一。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程,且具有较高保守性,是研发广谱性药物的重要靶标。由于分子量大、不稳定、易降解等原因,埃博拉病毒聚合酶三维结构的解析是世界性难题,严重限制了靶向聚合酶的药物开发。

      中国科学院微生物研究所高福/施一团队首次解析了埃博拉病毒聚合酶的结构,阐明了其合成子代RNA的分子机制,明确了不分节段负链RNA病毒在进行转录和复制时从起始状态向延伸状态转变时的动态变化,为从分子水平探索埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础;同时,该工作发现苏拉明药物能通过抑制NTP底物进入酶活中心而有效抑制埃博拉病毒聚合酶的活性,这不仅为防控埃博拉疫情提供了候选治疗方案,而且为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。

      9月28日,相关研究成果发表在《自然》(Nature)上。研究工作得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会等的资助,并获得上海巴斯德研究所科研人员的支持。

  • 原文来源:http://www.cas.ac.cn/syky/202209/t20220929_4849384.shtml
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    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:姜丽华
    • 发布时间:2023-02-13
    •   猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病毒性疾病。2022年7月23日,世界卫生组织宣布猴痘疫情为全球突发公共卫生事件。目前全球已有82000多人感染猴痘病毒。与同为正痘病毒属的痘苗病毒和天花病毒一样,猴痘病毒在宿主细胞的细胞质中形成复制工厂进行基因组复制,产生首尾相连的DNA多串联体,之后在解离酶的作用下分解成单个病毒基因组。在进行DNA基因组合成时,至少需要8种病毒蛋白相互合作才能完成整个过程。其中由聚合酶F8、可持续因子E4和A22异二聚体组成的聚合酶全酶复合物是病毒复制机器的核心组成部分,直接负责合成子代DNA,是理想的抗病毒药物开发靶点。过去对痘苗病毒复制机制的研究,让科学家对于正痘病毒的基因组复制过程有了初步了解,但是正痘病毒聚合酶全酶复合物的高分辨结构以及基因组可持续合成的分子机制仍有待深入研究。   中国科学院微生物研究所研究团队解析了聚合酶全酶处于复制构象时的高分辨率三维结构,揭示了聚合酶生成子代产物的分子机制;同时阐明了猴痘病毒聚合酶是通过“前置滑动夹”(forward sliding clamp)来增加可持续合成能力的特殊模式(如图)。此外,还发现猴痘病毒聚合酶与核酸的结合模式与其他B家族DNA聚合酶的非常相似,说明其在进化上具有一定的保守性,为进一步开发针对猴痘病毒的药物提供了结构基础和理论依据。   该研究得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会等的经费支持。
  • 《Nature | 埃博拉病毒聚合酶进行全新复制的分子机制》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-09-18
    •     2023年9月12日,中国科学院微生物研究所施一、高福及齐建勋共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular mechanism of de novo replication by the Ebola virus polymerase”的研究论文,该研究揭示了埃博拉病毒聚合酶从头复制的分子机制。该研究以EBOV L聚合酶为代表,在酶促实验中发现,L聚合酶的novo复制受EBOV基因组特异性3′先导序列控制,至少3个碱基可以有效地驱动RNA合成的延伸过程,而不依赖于特异性RNA序列。     该研究确定了EBOV L-VP35-RNA复合物的高分辨率结构,并发现3 '先导RNA以独特的稳定弯曲构象结合在模板进入通道中。进一步的突变研究证实了RNA的弯曲构象是RNA从头复制活性所必需的,并揭示了L蛋白中稳定RNA构象的关键残基。这些发现为nsNSV聚合酶的RNA合成提供了新的机制,并揭示了抗病毒药物开发的重要靶点。 编译来源:https://mp.weixin.qq.com/s/i-PXvhKYwYM-uu7lDrkDDA