《肿瘤坏死因子损害肠道胆汁酸耐受性,导致结肠炎进展和有限的英夫利昔单抗反应》

  • 来源专题:重大慢性病
  • 编译者: 黄雅兰
  • 发布时间:2024-09-29
  • 肠道不断遇到和适应由不同膳食营养素形成的外部环境。然而,溃疡性结肠炎中肠道对饮食挑战的适应性是否以及如何受损尚不完全清楚。在这里,我们表明短暂的高脂肪饮食由于炎症损害胆汁酸耐受性而加重结肠炎。从机制上来说,结肠炎发作时产生的过量肿瘤坏死因子(TNF)通过肠上皮细胞中受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/细胞外信号调节激酶途径干扰胆汁酸解毒,导致内质网中胆汁酸超载和随后的细胞凋亡。根据胆汁酸和TNF在促进肠上皮损伤中的协同作用,高肠胆汁酸与不良的英夫利昔单抗反应相关,胆汁酸清除改善了英夫利昔单抗在实验性结肠炎中的疗效。这项研究将胆汁酸确定为肠道中的一种“机会致病因子”,这将代表溃疡性结肠炎预防/治疗的一个有希望的靶点和分层标准。
  • 原文来源:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00233-X
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    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2017-03-09
    • 背景: 抗α肿瘤坏死因子(TNF)生物仿制药现已可用于炎症性肠病(IBD)的临床治疗。 目的: 本研究主要采用系统评价和meta分析的方法来评估抗TNF-α生物仿制药治疗IBD患者的有效性与安全性。 方法: 检索电子数据库,以抗TNF-α生物仿制药治疗或使用抗TNF-α生物仿制药替代治疗IBD患者总临床有效率或总缓解率、持续临床有效率或缓解率以及不良事件作为监测结果。 结果: 在11个观测性研究中使用英夫利昔生物仿制药(CT-P13)的829例患者中,节段性回肠炎(CD)患者和溃疡性结肠炎(UC)患者用药8-14周的临床总有效率分别是0.79[ 95%的可信区间(CI)为0.67–0.85 ]和0.74 (95% CI为0.65–0.82);用药24–30周的总有效率分别是0.77 (95% CI 0.63–0.86)和0.77 (95% CI为 0.67–0.85)。不良事件较为罕见(CD,0.08, 95% CI为0.02–0.26;UC,0.08,95% CI为0.03–0.17)。用CT-P13替代英夫利昔单抗用药30–32周后,治疗CD和UC的持续有效率分别为0.85 (95% CI为0.71–0.93)和0.96 (95% CI为0.58–1.00);用药48–63周后,总有效率分别为0.75 (95% CI为0.44–0.92) and 0.83 (95% CI为0.19–0.99)。不良事件较为罕见(CD, 0.10, 95% CI为0.02–0.31;UC,0.22,95% CI为0.04–0.63)。 结论: CT-P13有着显著的临床疗效和安全性,这为其治疗炎症性肠病提供支持依据。
  • 《武田溃疡性结肠炎新药3期临床公布顶线结果》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-22
    • 武田(Takeda)宣布其ENTYVIO?(Vedolizumab,维多珠单抗)在研皮下注射(SC)剂型在治疗中度至重度溃疡性结肠炎(UC)的3期临床试验VISIBLE 1中,取得了积极的顶线结果。与安慰剂相比,vedolizumab SC剂型在第52周,统计显着地提高了临床缓解的患者比例。 UC和克罗恩病(CD)是两种最常见的炎症性肠病(IBD),皆为慢性,易复发,能自行缓解的炎性进展型消化道(GI)疾病。UC仅涉及大肠,而且只涉及大肠最内层衬里。UC常表现为腹部不适,排便松弛,包括血液或脓液。UC的病因尚未完全理解,最近的研究表明遗传、基因、环境因素、或因遗传因素导致的易感个体对微生物抗原的异常免疫反应,皆可导致UC。在美国,UC的发病率约为每十万人中238例。 Vedolizumab是一种人源化单抗药物,作为一种肠道选择性的生物制剂,可以特异性拮抗α4β7整合素,抑制其与肠粘膜细胞粘附分子1(MAdCAM-1)的结合,但不抑制其与血管细胞粘附分子1(VCAM-1)的结合。α4β7整合素在部分循环白细胞的表面表达,这些白细胞已被证明在介导UC和CD中的炎症过程中起作用。MAdCAM-1优先在胃肠道的血管和淋巴结上表达。通过拮抗α4β7整合素,vedolizumab可能限制某些白细胞渗入肠组织的能力。Vedolizumab的静脉注射(IV)剂型已在包括美国和欧盟的60多个国家和地区中,被批准用于对传统疗法或者对肿瘤坏死因子-α(TNFα)拮抗剂治疗缓解不充分、不再得到缓解、或不耐受的中度至重度UC和CD患者。尽管IV剂型可以带来较快的缓解,但研究表明,患者通常更愿意使用皮下注射的方法,因为后者更节省时间并可能在家中完成治疗。 VISIBLE 1是一项随机、双模拟、双盲、安慰剂对照、加入vedolizumab IV剂型参考臂组的关键3期试验,旨在评估在研vedolizumab SC剂型,作为维持疗法,对中度至重度UC患者的有效性和安全性。该研究纳入了在入选前对皮质类固醇,免疫调节剂或TNFα拮抗剂的治疗缓解不充分,不再得到缓解,或不耐受的384名患者,在第0周和第2周分别接受vedolizumab IV剂型给药两次。在第6周达到临床缓解的患者被进一步随机分为3组,分别为:vedolizumab SC剂型108 mg和IV剂型安慰剂;vedolizumab IV剂型300 mg和SC剂型安慰剂;SC剂型安慰剂和IV剂型安慰剂,其中SC剂型组每2周给药一次,而IV剂型组每8周给药一次。试验的主要终点为,52周时达到临床缓解的患者比例。其它额外终点包括:在第52周达到粘膜愈合的受试者比例,52周时无皮质类固醇的临床缓解,以及持久的临床缓解。其安全性数据与已知安全性一致,未发现新的安全性信号。该试验具体结果将在未来的科学会议上公布。 武田消化内科治疗领域部门负责人Asit Parikh博士说:“VISIBLE 1试验主要终点的达到,标志着武田致力开发新治疗方法以满足UC患者群体需求的一个令人兴奋的里程碑。建立在vedolizumab强大的,每年20多万患者的临床数据档案基础上,VISIBLE 1的试验结果令人鼓舞。武田计划与健康监管部门讨论这些数据,旨在为患者提供这种创新治疗选择。” 武田同时还在进行vedolizumab SC剂型用于CD患者的3期临床试验。我们期待vedolizumab的新剂型能尽快得到批准,为UC和CD患者带去更方便的疗法。