在过去的二十年里，免疫疗法已成为晚期肾癌(通常称为肾癌)的主要治疗方法。这种疗法现在是标准护理的一部分，但它并不是对所有患者都有效，而且几乎所有的患者，无论他们最初的反应如何，随着时间的推移，会变得对治疗更有抗药性。免疫系统在肾癌疾病的发展和治疗中起着至关重要的作用，因此该领域的一个基本挑战是了解这种疾病潜在的“免疫回路”。
在今天发表在《癌细胞》杂志上的两项新研究中，来自达纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员利用单细胞RNA测序绘制了一幅更清晰的图片，展示了肾脏肿瘤的微环境如何随着免疫治疗的反应而改变。研究人员相信这项工作为新的药物疗法指明了潜在的目标。
“我们有一个标准的照顾治疗肾癌患者,但许多患者不应对现有的治疗方法,我们需要发现新的目标,“以利以谢范-艾伦说,肿瘤学家丹纳-法伯,哈佛大学医学院的医学副教授,准会员广泛研究所癌症的程序,和文章的第二作者的论文以及托尼Choueiri平直的生殖泌尿系肿瘤中心主任丹娜-法伯,布罗德医院的助理成员，哈佛医学院的杰罗姆和南希·科尔伯格医学教授。
“这些相关研究为晚期肾脏肿瘤及其周围环境的生物学提供了重要的新线索。增进了解,研究人员将能够识别新的潜在的药物治疗目标,总体而言,扩大患者的数量可以得到有效的治疗,”凯瑟琳说,部门的首席干细胞移植和细胞疗法丹纳-法伯,哈佛大学医学院的医学教授,学院成员广泛,和文章的第二作者Choueiri第二篇论文。
Choueiri补充说:“患者的免疫系统在控制癌症的发展和对免疫疗法的反应方面起着关键作用。”“我们不太清楚为什么有些肿瘤有反应，而有些没有。我们也不知道为什么肾癌会对免疫疗法产生抗药性。这两项研究是一个庞大的团队努力的成果，它为我们提供了一个更清晰的图像，不仅是在细胞水平上发生了什么，还包括这些细胞的RNA。”
对于免疫治疗，患者通常给予免疫检查点阻滞(ICB)(通常与VEGF酪氨酸激酶抑制剂联合使用;TKIs)。这些药物的设计目的是阻止免疫系统自我停止，从而使其像任何其他不想要的病原体一样攻击肿瘤。然而，免疫治疗在大约一半的ccRCC患者中是成功的，而且几乎所有的患者都会随着时间的推移对治疗产生耐药性。
美国癌症协会(American cancer Society)的数据显示，美国每年约有7.6万名美国人被诊断出患有肾癌，这也导致每年超过1.3万人死亡。
寻找新的目标来破坏免疫功能障碍电路
在一项研究中，研究人员对来自肿瘤和邻近非肿瘤组织的164,722个单个细胞进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。这些样本来自13名透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者，占肾癌病例的80%，处于不同的疾病阶段:早期、局部晚期和晚期/转移。
在大多数实体肿瘤中，存在一种特定类型的免疫细胞，即CD8+ T细胞是一件好事。它们的存在表明免疫系统在起作用。然而，研究人员发现，在疾病的晚期，这些CD8+ T细胞“耗尽”，不能执行它们的正常功能。
他们还在疾病的晚期发现了更多的抗炎细胞或“m2样”巨噬细胞，这是一种抑制免疫系统的白细胞。CD8+ T细胞和巨噬细胞相互竞争，被困在一个“免疫功能障碍回路”，联合作者David Braun说，他是Dana-Farber的肿瘤学家和哈佛医学院的医学讲师。在晚期疾病样本中，巨噬细胞产生支持CD8+ T细胞衰竭的分子，同时这些CD8+ T细胞产生支持肿瘤前巨噬细胞生存的分子。
Braun说，这些发现很重要，因为它们“开辟了一个全新的潜在治疗靶点”。“我们已经瞄准了肾癌的一些免疫系统途径，但我们的工作发现了许多其他支持细胞功能障碍的免疫抑制途径。随着我们的进步，我们可以观察所有这些相互作用，并发现新的机会来破坏电路，以恢复免疫系统的抗肿瘤效果，最终改善肾癌患者的结果。”
识别PD-1/PD-L1轴以外的处理
今天发表的另一项研究着眼于ccRCC免疫治疗过程中的肿瘤和免疫重编程。
目前大多数ccRCC的免疫治疗靶向PD-1/PD-L1轴，这是一种生成蛋白阻止免疫系统攻击癌细胞的途径。如果停止这些阻遏物，免疫系统就会攻击癌细胞。
但这些药物仅对一半的ccRCC患者有效，而且几乎所有患者最终都会对该药物产生耐药性。
“PD-1/PD-L1之外的免疫逃避机制可能在反应或抵抗中发挥着重要作用，”Dana-Farber的计算生物学家、该论文的联合首席作者凯文·比(Kevin Bi)说。
研究人员使用单细胞RNA测序检查了从8名患者的样本中提取的34,326个细胞，其中7人患有转移性肾癌，1人患有局部疾病。5个样本来自已经接受过治疗的患者，要么是通过ICB，要么是ICB和TKI联合治疗。接受ICB治疗的患者都给予了特异性靶向PD-1/PD-L1轴的药物。
研究人员发现，ICB重塑了癌症微环境，并在以下几个方面改变了癌症和免疫细胞的相互作用:
在对治疗有反应的患者中，细胞毒性t细胞亚群，即抗癌淋巴细胞，表达更高水平的共抑制受体和效应分子。
活检后的巨噬细胞在富含干扰素的微环境下转向促炎状态，但同时也上调免疫抑制标记物。
在用ICB治疗的癌细胞中，研究人员发现了两个亚群，它们在血管生成信号和免疫抑制程序的上调方面不同。
在用ICB治疗的晚期癌症中，癌细胞亚群和免疫逃避的表达特征与PBRM1突变有关，PBRM1是ccRCC中第二大最常见的突变基因。
这些发现表明了探索远离PD-1/PD-L1轴的免疫途径的重要性，哈佛大学生物物理学专业研究生、Dana-Farber Van Allen实验室成员、该论文的联合主要作者Xiao He说。
“我们需要关注的不仅仅是CD8+ T细胞。我们应该观察巨噬细胞，一些其他的免疫检查点，并评估哪些可能是目标，”他说。“我们仍处于试图理解不同疾病中免疫疗法耐药性机制的早期阶段。还有很大的尝试空间，这样就会有更多的人回应，而这些回应也会持续下去。”
国家癌症研究所、国防部、国家普通医学科学研究所、国家人类基因组研究所、国家科学基金会以及其他私人和慈善机构为这些研究提供了支持。
改编自Dana-Farber癌症研究所发布的新闻稿。
