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《结核病耐药新机制》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 李阳
  • 发布时间：2015-04-01

  • 抗结核病一线药物——吡嗪酰胺（PZA）常被用于治疗药物敏感及多重耐药性结核病，在缩短治疗时间方面发挥着重要作用，但其耐药现象仍时有发生。基于此，约翰霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院和复旦大学附属华山医院的研究人员联合对PZA耐药机制进行了探索，其相关成果于6月12日Emerging Microbes & Infections杂志上在线发表。

    先前研究发现耐药原因为pncA基因（用于编码烟酰胺/吡嗪酰胺酶）和rpsA（药物靶点核糖体蛋白S1）基因发生突变，具体为前者能将前体PZA转换成活性形式吡嗪酸（POA），继而与RpsA发生化学发应以阻塞反式转译通路（该通路对于抑制细菌生存非常关键）。

    然而，后续研究发现一些PZA耐药结核杆菌体内的pncA或rpsA基因并未发生突变，表明还存在新的耐药机制。基于此，美中研究人员合作探索新机制，发现panD基因突变也有可能发挥作用，该基因负责编码天门冬氨酸脱羧酶（参与β-丙氨酸的合成），在体外研究或临床分离菌株中均可发生突变。

    布隆博格公共卫生学院分子微生物学与免疫学教研室的张颖教授表示整项研究耗时约2年，发现的panD基因突变可被视为解释PZA耐药的一种潜在新机制。同时，他表示还需要更多关于此方面的研究，并相信panD可成为新型抗生素疗法的一个潜在靶点。

    参考来源：Shuo Zhang, Jiazhen Chen, Wanliang Shi, Wei Liu, Wenhong Zhang, and Ying Zhang. 《Mutations in panD encoding aspartate decarboxylase are associated with pyrazinamide resistance in Mycobacterium tuberculosis》

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  • 《FDA审批通过Bedaquiline——耐药结核病的利弊权衡》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2014-12-18
    • 2012年底，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了bedaquiline，用于治疗目前治疗无效的多重耐药结核病。FDA在审查bedaquiline的市场应用时面临一个矛盾。该药物的临床2期研究表明，尽管bedaquiline可以显著提高患者痰结核分枝杆菌培养阴转率，但服用bedaquiline治疗组患者的死亡率要高于对照组的患者。 鉴于死亡率上的不平衡，bedaquiline的批准遇到了一些困难。但是FDA的市场审查依赖于复杂的风险–效益评价。 根据WHO的数据报道，全球结核病负担仍然巨大，2012年估计有860万新发病例。如果没有经过有效治疗，结核病常伴随着高死亡率。在HIV阴性痰涂片阳性的肺结核患者病例中，10年的病死率为70%。这样的病例在27个多耐药肺结核高负担国家越来越多；2012年的全球发病例近45万。 bedaquiline是抗分枝杆菌的新作用机制是抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，从而消耗细胞的能量。由于其作用机制不同于其他的抗结核药物，其对耐多药结核分枝杆菌有效。根据FDA的加速审批规则，批准bedaquiline用于那些严重的或有生命危险的病人。加速审批的药物主要由于其可能预见的临床获益（例如痰培养的阴转）。 2期临床试验的两个阶段提供的证据表明了bedaquiline的安全性和有效性。研究对象纳入的标准为痰涂片阳性和至少对三种抗结核药物敏感。由于这种敏感性，参加研究的患者都接受一个积极的方案。优选的背景方案一般是卡那霉素，氧氟沙星，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，和丝氨酸或苯环丝氨酸（按照一定的标准进行替换）。 在第一阶段，47例患者以双盲的方式被随机分配入安慰剂组或bedaquiline治疗组，共治疗8周。在8周的治疗试验期结束时，bedaquiline治疗组患者的痰培养转阴率（48%）显著高于安慰剂组（9%）。 在第二阶段，患者还是按照双盲的方式被随机分配到安慰剂组或bedaquiline组，共治疗24周。Bedaquiline治疗组79例，安慰剂组81例。在第二阶段，bedaquiline组的痰培养转阴中位时间较安慰剂组明显缩短（83天 vs 125天）。这两个阶段的临床试验都表明，bedaquiline可有效提高痰培养的转阴率。 在一项开放标签、单组包括了233例患者的临床试验中，其中一些人的结核病已被证明对多种药物耐药（包括异烟肼和利福平），研究结果发现痰培养转阴的平均时间是57天。这一时间与上述的研究大致符合。 在bedaquiline的临床2期研究中，bedaquiline治疗组患者的死亡例数要明显高于安慰剂组：安慰剂组81例患者中有2例死亡，而79例 bedaquiline治疗患者中有10人死亡。其中bedaquiline组中有1人在随访130周时死于机动车事故，故不作进一步分析。 根据FDA的评估，安慰剂组的死亡病例似乎与疾病的进展相关，bedaquiline组9人中有5人的死因与之相同。其他4例患者具体死因不明。bedaquiline治疗组死亡病例中有一例患者死亡发生在试验开始后的24周；余下的8例患者死亡时间的中位数为患者结束治疗的329天之后。 这种死亡率的失衡得到了巨大的关注；然而，鉴于服用bedaquiline和死亡之间的长时间跨度，即使考虑了bedaquiline的半衰期，也很难判断其是否与服用bedaquiline直接相关。 然而，该产品标签还是要突出该药物导致死亡率增加的严重性。死亡率必须在产品标签的多个位置上出现，包括一个严重警告，“警告和注意事项”部分和“副作用”部分。 此外，bedaquiline的使用只限于有限的耐多药结核病患者（例如，目前的药物无法进行有效的治疗）。根据FDA的评估，该人群服用bedaquiline，利大于弊。因为前面提到的历史数据显示，这些患者如果没有适当的治疗，其预后非常差。 作为bedaquiline加速审批的一部分，验证性试验可以进一步清晰地观察到bedaquiline相关的死亡率。其他重点事件如病人的存活率和复发率都将出现在验证试验中。虽然这些临床终点事件要比微生物学要更严格。同时要延长研究的时间，因为这些指标都将在治疗后12至24个月后进行评估。 在FDA考虑批准bedaquiline时，权衡了该药物对涂阳患者、多药耐药肺结核患者的效应。这些患者没有相应的治疗方案，死亡率相当高。结核病的不合理治疗会导致包括疾病的进展，这在某些情况下会是致命的，并会产生耐药性。不仅对于患者，同时也增加了更广泛人群感染结核病的风险。 Bedaquiline的有限使用可以满足相当多患者的的需要，而且效益大于风险。至关重要的是，医生和耐多药结核病患者要仔细考虑这一信息，以及治疗不足和耐药性增加的潜在后果。
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  • 《止疼药用于治疗耐药结核病》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2015-04-01
    • Weill Cornell医学院的研究者们发现，一种正被发展中国家广泛使用且每日只需2分钱的非专利性抗感染药物在实验中能够杀死复制期和静止期（非复制期）耐药性结核杆菌，而当前只有很少几种抗结核药能做到这一点，并且对它们耐药的结核正在蔓延。 PNAS已在线报道该研究成果，该发现给世界上约50万例已经对“标准抗结核治疗”耐药的肺结核患者带来了潜在新疗法。但研究者担心oxyphenbutazone（羟基保泰松）可能不会被用于结核的临床试验。 在实验了上千种已被证实对结核杆菌有效的药物之后，Weill Cornell的Carl Nathan医生及其团队终于发现了羟基保泰松能杀死耐药性结核杆菌，他们称其“完全是个意外”。这种已经上市的药物将被重复利用，很快就会有关于它的新用途（抗结核）的实验。Dr. Nathan说：“如果能用羟基保泰松在TB病人体内做实验，也许它真的能拯救生命。在20世纪50年代早期，羟基保泰松在市面上作为一种专利药品被用于类风湿性疼痛的治疗，但到70年代，它失去了专利权，也失去了以往的市场统治地位。当前，想在美国开展该药的临床实验很困难，因为它已经非常过时了，目前也主要被当做兽药用于止痛。如果药厂认为该药品不能带来利润，那么他们就不会投钱进行临床实验。这也是为什么在世界上大部分地方，该药仅被当做非专利性止痛药出售。此外，羟基保泰松的确已被证实有毒性。如果有更安全的药物可选，那么它也不是治疗疼痛的必须品。但当治疗TB时，它的主要毒性作用出现的概率比主要副作用出现的概率要小。” 此外，目前抗结核治疗存在的一个主要问题是即使正在接受治疗，结核菌在体内仍可以凭借一种静息（非复制）状态“躲避”治疗。因此了发现可攻击静止状态的结核杆菌的药物，Dr. Nathan的团队首先发现了四种可以使细菌在体内维持静息状态的情形：低氧状态，轻度酸性环境，进食脂质取代糖类，少量的天然保护分子NO。研究团队把这些情形复制到试管里，之后系统地测试了上千种药物的抑菌效果，在测试了5600种药物之后，他们发现了羟基保泰松。 Nitazoxanide是一种高安全性的药物，正在申请专利用于抗感染。据Dr. Nathan说，关于如何实验它对TB的治疗已经开始有争论，但目前这些争论已经停止，源自与oxyphenbutazone同样的问题：在小鼠体内代谢太快，根本无法进行实验。 Dr. Nathan认为在动物体内测试oxyphenbutazone与 nitazoxanide治疗TB完全没必要，因为在实验室中它们的抗TB效果已得到充分证实，而且在人体内的使用也相当安全。对于这种死亡率很高又缺乏治疗手段的传染性疾病来说，它们的使用迫在眉睫。
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