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2023年11月2日，美国国立卫生研究院Alfred Singer团队在Science上发表题为CD8 T cell tolerance results from eviction of immature autoreactive cells from the thymus的文章。该研究指出CD8 T细胞耐受性是通过将胸腺内未成熟自反应性T细胞前体克隆排出到外周建立的，而非在胸腺中进行清除。
作者首先证明了MHC I限制的自反应性T细胞可以在阴选中存活，而不是像MHC II限制的T细胞那样发生克隆删除。在雄性HY cd4小鼠中，CD8 T细胞识别雄性HY抗原，自反应性CD8T细胞变成了TCR-hiPD-1+而没有死亡。同时，在Marilyn小鼠中，MHC II限制的HY特异性T细胞未能上调TCR并发生克隆删除。然后，作者发现未成熟的CD4/8dullQa-2-自反应性T细胞过早地离开了HY cd4雄鼠胸腺。这些细胞上调了S1P1，导致胸腺外迁移。通过敲除S1P1可以强制胸腺滞留，使自反应性T细胞终末分化并导致胸腺应激，这揭示了一个未知的清除胸腺内未成熟自反应性细胞的机制。
机制上，自反应性T细胞的强TCR信号触发了它们的早期排出，其通过下调转录抑制因子Gfi1从而解除Foxo1的抑制并诱导Klf2和S1P1。过表达Gfi1会阻止S1P1上调并导致自反应性细胞胸腺滞留。因此，TCR信号介导的Gfi1抑制和S1P1介导了未成熟自反应性CD8T细胞排出。尽管携带自反应性TCR，但HY cd4雄鼠外周的成熟CD8 T细胞对HY抗原的功能下调，即耐受。这种耐受被作者归因于TCR和CD8表面表达的减少，限制了自抗原的结合。另外，一部分CD8 T细胞表达Ly49和CD122，表现出调节功能，不同于非耐受的胸腺内的T细胞。最后，在多克隆小鼠（polyclonal mice）中也有类似的现象。
总之，这项研究揭示了未成熟自反应性T细胞的排出机制，改变了对建立CD8 T细胞耐受性的理解。由TCR介导的Gfi1抑制和S1P1诱导引起了提前进入外周的过程，细胞器然后分化成成熟对自身耐受的CD8 T细胞。这篇论文解决了外周丰富的自反应性CD8 T细胞与它们在胸腺内被清除的悖论。
