2024年4月24日，慕尼黑工业大学Jan P. B?ttcher通讯在Nature发表题为PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells的文章，发现肿瘤来源的前列腺素E2（PGE2）限制了TCF1+CD8+TIL的抗癌潜力。作者证明，由肿瘤细胞中的环氧合酶（COX）活性产生的PGE2不会损害肿瘤引流淋巴结中na?ve CD8+T细胞的启动。相反，PGE2在肿瘤微环境中发挥局部作用，选择性靶向TCF1+CD8+TIL，并限制其扩增和分化为效应T细胞。这种抑制作用是通过CD8+T细胞上表达的PGE2受体EP2和EP4（EP2/EP4）的信号传导介导的。
使用单细胞RNA测序和TCR测序，作者提供了CD8+TIL群体及其在肿瘤内发育轨迹的全面概况。他们揭示，在PGE2存在的情况下，TCF1+CD8+TIL不能进行克隆扩增和分化为表达TIM-3和CXCR6的效应群体。值得注意的是，CD8+T细胞中EP2/EP4信号的基因敲除挽救了这一缺陷，导致TCF1+TIL的强大扩增和效应分化，最终导致多个小鼠癌症模型中的肿瘤消除。
从机制上讲，作者发现PGE2–EP2/EP4信号抑制TCF1+TIL对IL-2的反应性，IL-2是T细胞扩增和效应分化的关键细胞因子。PGE2暴露损害TCF1+CD8+T细胞中IL-2受体的表达和下游信号通路，包括STAT5磷酸化和mTORC1活化。而通过抑制EP2/EP4信号恢复IL-2反应性足以挽救肿瘤内TCF1+TIL的扩增和效应分化，而不会损害其干细胞样特性。
该研究进一步证明，EP2/EP4缺陷的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞在肿瘤内经历克隆扩增和分化，导致产生介导肿瘤消除的有效效应群体。这种保护性抗癌反应在阻断IL-2受体信号传导时被消除，突出了IL-2反应性在驱动TCF1+TIL的扩增和效应分化中的关键作用。
总的来说，这项工作揭示了一种以前未被认识到的机制，即肿瘤衍生的PGE2通过抑制IL-2反应性来限制TCF1+CD8+TIL的抗癌潜力。通过将PGE2–EP2/EP4轴确定为分子靶点，该研究为改善PGE2高表达肿瘤患者的T细胞免疫疗法提供了理论依据。
