《Cell|跨生命领域的蛋白质同源寡聚化图谱》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-08
  • 2024年2月6日,魏兹曼科学研究所等机构的研究人员在Cell上发表题为An atlas of protein homo-oligomerization across domains of life的文章。

    该研究利用AlphaFold2这一人工智能技术,跨越生命树的四个领域(古菌(Pyrococcus furiosus),细菌(Escherichia coli),以及两种真核生物(Saccharomyces cerevisiae 和 Homo sapiens)。),对超过8000种同源寡聚体结构进行了建模,涵盖了简单寡聚,到环形结构和纤维结构。结果表明,从古菌到细菌,再到真核生物,大约有20%到45%的蛋白质能够形成同源寡聚体。这不仅增加了每个基因组同源寡聚体的结构覆盖率50%至150%,还揭示了数百种接口类型,其中三种已通过实验验证。

    这些模型不仅为蛋白质的全基因组结构分析提供了基础,也为解读疾病突变提供了结构背景,揭示了人类中螺旋卷曲区域是四聚体结构进化的主要推动力。这一发现,不仅仅是科学的一大步,更是向我们展示了生命之舞中蛋白质和谐交响的美妙。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742400059X
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:朱晓琳
    • 发布时间:2025-07-29
    • 发表机构:中国科学院动物研究所,国家生物信息中心 作    者:刘光慧,张维绮,曲静(通讯作者)     衰老,作为一项涉及多器官、跨越多重生物学层级的机体系统性退行性演变,其深层的分子机制至今仍是生命科学领域悬而未决的核心命题。当前科学共识指出,蛋白质稳态(Proteostasis)的失衡是衰老进程中标志性的分子特征之一。人类基因组编码的超两万种蛋白质,作为细胞结构的基石,其构成的动态网络精密调控着生理稳态,是一系列生命活动的核心执行者。因此,系统绘制跨越生命周期的蛋白质组动态全景图谱,深入解析器官及系统尺度下蛋白质网络的重编程规律,对于精准识别衰老的核心驱动因素并确立干预靶标具有重要意义。     基于前沿人工智能算法,研究团队成功构建了覆盖13种(涵盖心脏、主动脉、肺、肌肉等13种器官)人类组织的特异性“蛋白质组衰老时钟”,首次从蛋白质时空维度,系统解析了器官衰老的显著异质性及其动态架构。深度分析揭示:30岁左右为衰老轨迹的初始分水岭——肾上腺组织率先呈现衰老特征,提示内分泌稳态失衡或为早期驱动力;同期主动脉亦出现稳态偏移,进一步印证了它作为“衰老哨兵”的先锋定位。45-55岁被确认为衰老进程的里程碑式转折点,绝大多数器官蛋白质组在此阶段经历“分子级联风暴”,差异表达蛋白呈爆发性激增,标志其成为多器官系统性衰老的关键生物学转变窗口。值得注意的是,主动脉蛋白质组在此过程中的重塑最为剧烈,其分泌组与循环血浆蛋白质组动态谱呈现强共演变特征,提示衰老相关分泌因子(senokine)可能是介导衰老信号系统性传播的枢纽机制。     为验证“血管衰老中枢”假说,团队锁定关键衰老相关分泌因子展开功能解析。代表性范例促衰蛋白GAS6在衰老主动脉组织及循环系统中呈现跨尺度显著富集;体外功能研究证实,GAS6可直接驱动人类血管内皮细胞与平滑肌细胞衰老表型;动物模型进一步揭示,外源系统性给予GAS6显著加速中年小鼠运动功能衰退及多器官衰老进程。类似地,GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相关分泌因子亦被证实可直接诱导血管细胞衰老,其中外源注射GPNMB,模拟衰老血液GPNMB的累积,可重现系统性加速衰老表型。这些多维度、跨物种的因果性证据在机制层面确证了“衰老扩散”理论的核心原则——即局部衰老组织通过特异性分泌因子,驱动远端器官衰老级联,从而将衰老研究的范式从聚焦传统的“细胞内分子机制”拓展至“器官间通讯网络”的系统维度。     综上,该研究整合蛋白质组大数据、人工智能建模与多维度功能验证,首次提出‘蛋白质稳态失衡-血管衰老枢纽’模型,为系统性衰老机制提供新范式。下一步,团队将依托生命周期蛋白衰老图谱,深挖关键驱动因子,推进无创衰老标志物检测与器官时钟临床应用,以精准重塑蛋白稳态网络,延长健康寿命,构建下一代衰老干预的理论基础。 发表日期:2025-7-25
  • 《Cell | 使用设计的寡聚组装体调节FGF途径信号传导和血管分化 》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-15
    • 2024年6月10日,David Baker 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为Modulation of FGF pathway signaling and vascular differentiation using designed oligomeric assemblies 的研究论文。该研究通过从头设计的环形蛋白质来调控成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路和血管分化,这种全新设计的蛋白质能够指导人类干细胞形成新血管,这种对干细胞发育的调控是朝着更有效的再生医学迈出的重要一步。 细胞表面受体聚集(Clustering)可以增强和维持对外源性信号的激活反应,因此人们对于调控受体聚集的技术颇感兴趣。此前曾利用天然存在的受体结合域来驱动受体聚集,并使用几何可调的二聚体配体来探究二聚化几何结构对信号输出的影响。更高阶的受体复合物被认为在多种信号传导系统中发挥作用;一个呈现受体结合域的可调节寡聚物支架将有助于研究纳米级拓扑结构对受体输出的影响。之前的设计工作产生了具有各种环形对称性的寡聚体,但这些蛋白质不易进行修改以产生不同的受体结合构象。 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一种酪氨酸激酶,在胚胎发育和癌症中发挥着关键作用。该通路复杂且高度受调控,有四个FGFR基,以及两种由外显子8与外显子9的选择性剪接产生的异构体,这种选择性剪接改变了第三个免疫球蛋白样结构域(D3),生成了FGFR异构体IIIb和IIIc(简称b-异构体和c-异构体)。虽然D3是FGF结合区域的一部分,并且FGFR异构体对各种FGF配体的亲和力不同,但两种异构体对正常组织分化的贡献尚未完全阐明。c-异构体在许多实体瘤中发生扩增,因此可能是癌症治疗的靶点。 在这项最新研究中,研究团队描述了对几何可调的环状寡聚体的全新的从头设计,以克服当前支架系统存在的局限性,并使用这些合成支架与针对FGFR的c-异构体设计的特异性迷你结合剂一起,探究并操控血管分化。为了系统地探索受体亲和力和几何结构对信号传递结果的影响,研究团队设计了使用可模块化扩展的重复蛋白构建块的环形同源寡聚体,其中包含多达8个亚基。通过将全新设计的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)结合模块整合到这些寡聚体支架中,研究团队生成了一系列具有强大的亲和力和几何结构依赖性钙离子释放和MAPK通路激活的合成信号转导配体。 这些设计的激动剂的高特异性揭示了两种FGFR异构体(b-异构体、c-异构体)在早期血管发育期间驱动动脉内皮细胞和血管周围细胞命运中的不同作用。该研究设计的模块化组装体在揭示关键发育过渡中的复杂信号传递机制以及开发未来治疗应用方面具有广泛的用途。 通俗来说,该研究从头设计了一类全新的环形蛋白质,能够靶向结合多达8个成纤维细胞生长因子受体(FGFR),通过改变环的大小和其他蛋白质的性质,可以控制干细胞在实验室条件下的成熟,能够形成功能性的和成熟的血管网,这些血管网可进一步形成管状结构,还能在划伤后愈合,并像预期的那样从周围环境中吸收养分。当移植到小鼠体内后,这些小型人体血管网在三周内就与小鼠循环系统建立了联系。 研究团队表示,该研究首次使用从头设计的蛋白质来指导干细胞成为形成动脉壁的内皮细胞,这一突破将帮助研究人员模拟相关疾病并再生血管。这项研究首先聚焦于构建血管网,但该技术还适用于许多其他类型的组织。这为研究组织发育开辟了一种新途径,并可能为脊髓损伤等目前没有好的治疗选择的疾病带来全新的治疗药物。