发表机构：中国科学院动物研究所，国家生物信息中心
作 者：刘光慧，张维绮，曲静（通讯作者）
衰老，作为一项涉及多器官、跨越多重生物学层级的机体系统性退行性演变，其深层的分子机制至今仍是生命科学领域悬而未决的核心命题。当前科学共识指出，蛋白质稳态（Proteostasis）的失衡是衰老进程中标志性的分子特征之一。人类基因组编码的超两万种蛋白质，作为细胞结构的基石，其构成的动态网络精密调控着生理稳态，是一系列生命活动的核心执行者。因此，系统绘制跨越生命周期的蛋白质组动态全景图谱，深入解析器官及系统尺度下蛋白质网络的重编程规律，对于精准识别衰老的核心驱动因素并确立干预靶标具有重要意义。
基于前沿人工智能算法，研究团队成功构建了覆盖13种（涵盖心脏、主动脉、肺、肌肉等13种器官）人类组织的特异性“蛋白质组衰老时钟”，首次从蛋白质时空维度，系统解析了器官衰老的显著异质性及其动态架构。深度分析揭示：30岁左右为衰老轨迹的初始分水岭——肾上腺组织率先呈现衰老特征，提示内分泌稳态失衡或为早期驱动力；同期主动脉亦出现稳态偏移，进一步印证了它作为“衰老哨兵”的先锋定位。45-55岁被确认为衰老进程的里程碑式转折点，绝大多数器官蛋白质组在此阶段经历“分子级联风暴”，差异表达蛋白呈爆发性激增，标志其成为多器官系统性衰老的关键生物学转变窗口。值得注意的是，主动脉蛋白质组在此过程中的重塑最为剧烈，其分泌组与循环血浆蛋白质组动态谱呈现强共演变特征，提示衰老相关分泌因子（senokine）可能是介导衰老信号系统性传播的枢纽机制。
为验证“血管衰老中枢”假说，团队锁定关键衰老相关分泌因子展开功能解析。代表性范例促衰蛋白GAS6在衰老主动脉组织及循环系统中呈现跨尺度显著富集；体外功能研究证实，GAS6可直接驱动人类血管内皮细胞与平滑肌细胞衰老表型；动物模型进一步揭示，外源系统性给予GAS6显著加速中年小鼠运动功能衰退及多器官衰老进程。类似地，GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相关分泌因子亦被证实可直接诱导血管细胞衰老，其中外源注射GPNMB，模拟衰老血液GPNMB的累积，可重现系统性加速衰老表型。这些多维度、跨物种的因果性证据在机制层面确证了“衰老扩散”理论的核心原则——即局部衰老组织通过特异性分泌因子，驱动远端器官衰老级联，从而将衰老研究的范式从聚焦传统的“细胞内分子机制”拓展至“器官间通讯网络”的系统维度。
综上，该研究整合蛋白质组大数据、人工智能建模与多维度功能验证，首次提出‘蛋白质稳态失衡-血管衰老枢纽’模型，为系统性衰老机制提供新范式。下一步，团队将依托生命周期蛋白衰老图谱，深挖关键驱动因子，推进无创衰老标志物检测与器官时钟临床应用，以精准重塑蛋白稳态网络，延长健康寿命，构建下一代衰老干预的理论基础。
发表日期：2025-7-25
