2024年4月10日，清华大学陈春来、斯坦福大学Brian K. Kobilka、加州大学洛杉矶分校Matthias Elgeti共同通讯在Nature发表题为Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the μ-opioid receptor的文章，深入研究了μ-阿片受体这种重要的G蛋白偶联受体（GPCR）的复杂结构和动力学特性，其在疼痛管理和各种生理过程的调节中发挥着关键作用。
阿片受体是一类存在于人体神经系统中的蛋白质受体，对阿片类药物（如吗啡、哌替啶等）及内源性阿片肽（如内啡肽、外啡肽等）起作用。这些受体主要分布于中枢神经系统（如大脑和脊髓）以及周围神经系统中的神经元上。阿片受体有μ、κ、δ等多种类型。这项研究的重点是了解从拮抗剂到超效激动剂等不同配体的结合如何调节μ-阿片受体（μOR）的构象整合。通过结合包括DEER和smFRET等的尖端技术，研究人员发现了受体构象动力学及其对信号转导的影响的显著细节。其中一个关键发现是识别了TM6的特定构象状态，已知TM6在GPCR激活中起着关键作用。DEER揭示了六种不同构象状态的复杂集合，研究人员将其分为非活性（R1和R2）和活性（R3和R4）状态。重要的是，发现这些状态的相对群体受到结合配体性质的强烈影响，拮抗剂有利于非活性构象，而高效激动剂稳定活性状态。
此外，研究人员证明，受体下游转导子G蛋白和β-arrestin的结合可以进一步调节构象平衡。值得注意的是，G蛋白结合优先稳定R3活性状态，而β-arrestin结合与R3和R4活性状态表现出更混杂的相互作用。这些发现表明，受体的构象动力学在决定不同信号通路的信号偏向方面起着至关重要的作用。smFRET实验提供了对受体构象动力学更深入的了解。通过使用两种不同的荧光团对，研究人员能够捕捉受体内的快速（<100ms）和慢速（>100ms）构象转变。作者发现快速转变是配体依赖性的，FRET峰的位置与结合配体的功效相关。另一方面，缓慢的转变归因于受体的细胞内环2（ICL2）的结构变化，而ICL2对G蛋白的结合和激活至关重要。
研究人员通过检查GDP对μOR-G蛋白复合物的影响，进一步探索了受体的构象动力学和G蛋白偶联之间的相互作用。他们的研究结果表明，高效和超高效激动剂不仅促进了无核苷酸的μOR-G蛋白复合物的形成，而且降低了GDP的亲和力，从而促进了G蛋白的活化。相反，低效力的G蛋白偏向激动剂表现出更稳定的GDP结合的μOR-G蛋白复合物，为其降低的信号功效提供了解释。
总的来说，这项研究代表了整合结构生物学的一项成就，揭示了配体结合调节μ-阿片受体构象动力学的复杂而微妙的方式。通过揭示支配受体激活和信号转导的潜在结构变化，这项工作有可能为开发针对阿片受体系统的更具选择性和更安全的治疗剂提供信息。
