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《Cell | 脆性X综合征中长突触基因的空间协调异染色质化》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-24

  • 2023年12月21日，宾夕法尼亚大学等机构的研究人员在Cell发表题为Spatially coordinated heterochromatinization of long synaptic genes in fragile X syndrome的文章。

    短串联重复序列 （STR） 不稳定性导致几种重复扩增障碍的转录沉默。在脆性 X 综合征 （FXS） 中，CGG STR 的突变长度扩增通过局部 DNA 甲基化抑制 FMR1。

    该研究在 FXS 患者来源的 iPSC、iPSC 来源的神经祖细胞、EBV 转化的淋巴母细胞和具有突变长度 CGG 扩增的脑组织中发现了常染色体上的兆碱基规模 H3K9me3 结构域，并在 X 染色体上包括 FMR1。H3K9me3 结构域通过染色体间相互作用连接，并划定 TAD 和环的严重错误折叠。它们具有在 S 期末期复制的长突触基因、复制应激诱导的双链断裂以及容易出现逐步体细胞不稳定的 STR。

    突变长度CGG到突变长度的CRISPR工程逆转了X染色体和多个常染色体上的H3K9me3，重新折叠了TADs，并恢复了基因表达。H3K9me3 结构域也可能出现在正常长度的 iPSC 中，这些 iPSC 是由与基因组不稳定性相关的扰动产生的，这表明它们的相关性超出了 FXS。该研究结果揭示了易受不稳定影响的位点之间存在Mb尺度异染色质化和反式相互作用。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423012734
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相关报告

  • 《两篇Cell表明利用一种基于CRISPR/Cas9的技术有望治疗脆性X染色体综合征》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-03-09
    • 脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）是男性智力残疾的最常见原因，其中每3600名出生的男孩中就有一人受到影响。这种综合征还能够导致自闭症状，如社交和沟通障碍，以及注意力问题和活动过度。目前，这种疾病是无法治愈的。 脆性X染色体综合征是由X染色体上的FMR1基因发生突变引起的。甲基化会阻止这个发生突变的基因表达。已证实在大脑发育期间，缺乏FMR1编码的蛋白会引起与这种综合征相关的神经元过度兴奋。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员首次使用他们开发的一种移除甲基化的改进型CRISPR / Cas9系统恢复了受这种疾病影响的神经元中的FMR1基因活性，这提示着这种方法可能经证实是一种靶向由异常甲基化引起的疾病的有用范例。相关研究结果于2018年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene”。论文通信作者为怀特黑德生物医学研究所创始成员Rudolf Jaenisch。 这项研究是首个直接的证据表明对FMR1基因的特定片段进行去甲基化能够重新激活这个基因，从而拯救受脆性X染色体综合征影响的神经元（以下称脆性X染色体综合征神经元）。 FMR1基因序列包括一系列三核苷酸（CGG）重复序列，并且这些重复序列的长度决定了一个人是否会患上脆性X染色体综合征：该基因的正常版本包含5～55个CGG重复序列，而具有 56～200个CGG重复序列的基因版本被认为具有更高的风险产生这种综合征的一些症状，而那些超过200个CGG重复序列的基因版本将会产生这种综合症。 迄今为止，将FMR1中过多的CGG重复序列与脆性X染色体综合征相关联在一起的机制尚未得到很好的理解。但是论文第一作者、Jaenisch实验室博士后研究员Shawn Liu和其他人认为这些核苷酸重复序列上存在的甲基化可能在抑制这个基因的表达中发挥着重要的作用。 为了检验这一假设，Liu利用他最近与Jaenisch实验室博士后研究员Hao Wu共同开发的一种基于CRISPR/Cas9的技术移除FMR1中的这些重复序列上的甲基化标签。这种技术能够添加或删除特定DNA片段的甲基化标签。移除这些甲基化标签会让FMR1基因的表达恢复到正常的水平。关于这种技术的详细介绍发表在2016年9月22日的Cell期刊上，相关论文标题为“Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome”。 Jaenisch说，“这些结果是非常令人吃惊的---这项研究几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平。通常当科学家测试治疗性干预措施时，他们仅实现部分恢复，因此这些结果是非常显著的。” 这个重新激活的FMR1基因拯救由受到脆性X染色体综合征影响的诱导性多能干细胞（以下称X染色体综合征ips细胞）产生的神经元，从而逆转与这种综合征相关的异常电活动。当将被拯救的神经元移植到小鼠的大脑中时，FMR1基因在这些神经元中的活性保持至少3个月的时间，这表明这种受到校正的甲基化可能在这种小鼠中是可持续的。 Liu说，“我们证实这种疾病在神经元水平上是可逆的。当我们移除由脆性X染色体综合征ips细胞产生的神经元中的CGG重复序列上的甲基化时，我们实现了FMR1基因的完全激活。” 这种基于CRISPR/Cas9的技术也可能用于治疗由异常甲基化引起的其他疾病，包括面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy）和印记疾病。 Jaenisch说，“这项研究验证了这种靶向基因甲基化的方法，而且这将成为科学家们按照这种方法治疗其他疾病的范例。”
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  • 《中东呼吸综合征常见问题》
    • 来源专题：新发突发疾病防治
    • 发布时间：2015-06-01
    • 一、什么是中东呼吸综合征？ 　　中东呼吸综合征（MERS）是由一种新型冠状病毒（MERS-CoV）而引起的病毒性呼吸道疾病，该病毒于2012年在沙特阿拉伯首次被发现。冠状病毒是一组能够导致人类和动物发病的病毒，常能够引起人类发生从普通感冒到严重急性呼吸综合征（SARS）的多种疾病。 　　二、中东呼吸综合征发生在哪里？ 　　以下国家已经报告了中东呼吸综合征病例：中东地区的沙特阿拉伯、阿联酋、约旦、科威特、阿曼、卡塔尔和也门；非洲的埃及和突尼斯；欧洲的法国、德国、荷兰、希腊、意大利和英国；亚洲的菲律宾、马来西亚和黎巴嫩以及北美的美国。 　　病毒似乎在整个阿拉伯半岛广泛循环。近期中东以外地区报告的所有病例最初均在中东感染，然后输入到中东以外地区。这些旅行相关病例在本国内似乎没有感染其他人。2013年法国和英国的输入性病例导致了有限的人传人传播。 　　最新的病例信息可以在WHO疾病爆发新闻找到：http://www.who.int/csr/don/en/ 　　三、中东呼吸综合征有那些症状？ 　　典型病例常呈现发热、咳嗽和气短等症状，在检查中经常发现肺炎表现。胃肠道症状，如腹泻等也有报道。重症病例可导致呼吸衰竭，需要在重症监护室内机械通气和支持治疗。部分病例可出现器官衰竭，尤其是肾衰竭和感染性休克。病死率大约为27%。该病毒似乎会导致免疫力低下的人群，老年人和伴有慢性病（如糖尿病、癌症和慢性肺部疾病）的人群发生更严重的疾病。 　　四、可以感染病毒而不发病么？ 　　可以，部分人感染病毒后并不会出现症状。他们是因为在感染病例密接者的随访研究中被检测出中东呼吸综合征冠状病毒而被发现的。 　　五、人类如何感染该病毒的？ 　　还未确切了解人类如何感染该病毒的。在某些情况下，病毒似乎通过密切接触传播。这常出现在家庭成员、病人和医护工作者之中。最近，医护工作者感染报告增加。在一些社区病例中未找到可能的感染源。他们有可能是因为暴露于动物、人或者其他感染源而感染。 　　六、可以人传人么？ 　　可以，但仅仅在有限的范围内。这种病毒在人与人之间传播似乎不大容易，除非有密切接触，如看护病人时未进行保护。在医院内集聚性病例中，人际间传播更容易，特别是感染预防与控制措施不足的时候。到目前为止，没有证据表明有持续的社区内传播。 　　七、病毒的感染来源是什么----蝙蝠、骆驼、家畜？ 　　全部的感染来源尚不完全清楚。但在埃及、卡塔尔和沙特的骆驼中分离到和人类病毒株相匹配的病毒株。很多研究已经在非洲和中东的骆驼中发现病毒抗体。人和骆驼的病毒基因序列数据表明两者之间存在密切联系。可能还存在其他宿主。然而，山羊、牛、绵羊、水牛、猪和野生鸟类等动物体内到目前为止仍未检测到MERS-CoV抗体。这些研究结合起来，支持了骆驼是人类感染的可能来源的假设。 　　八、人类应该避免和骆驼或骆驼产品接触么？去参观农场、市场或者骆驼集市安全么？ 　　作为一般的预防措施，目前前往农场、市场、谷仓或者有其他动物场所的任何人，都应该采取一般的卫生措施，如接触动物前后要经常洗手，避免接触患病动物。 　　食用生的或未煮熟的动物产品（如奶和肉），带来了多种病原微生物感染的高风险。通过烹饪或巴氏灭菌法适当处理的动物产品可安全食用，但也需小心处理，避免与未煮过的食物交叉污染。骆驼肉和奶在加热灭菌、烹饪或其他热处理后是可以持续消费的营养产品。 　　在更多的信息被获得之前，患有糖尿病，慢性肺部疾病，肾衰，或免疫力低下的人群被认为是患MERS-CoV的高风险人群。因此，这些人群应避免与骆驼接触，喝生的骆驼奶或者骆驼尿，或者吃尚未煮熟的肉类。 　　骆驼农场和屠宰场的工人应该有良好的个人卫生习惯，如在接触动物后勤洗手、可行的面部保护和穿防护服（工作后需要脱下和每天清洗）。工人们还应该避免让家庭成员接触被骆驼或骆驼排泄物污染的脏工作服、鞋子或其他物品。不宰杀食用生病的动物。避免直接接触已经确认被MERS-CoV感染的动物。 　　九、MERS-CoV感染有可用的疫苗可预防吗？治疗方法是？ 　　目前尚无可用的疫苗或特异性治疗方法。治疗方法是支持性的和基于病人的临床状况的。 　　十、医务人员有感染MERS-CoV的风险吗？ 　　是的。在一些国家的医院内已经发生了传播，包括从病例传播到医护工作者。由于并不总是能够在疾病早期或未做检测时就发现MERS病例，因为疾病的症状和其他临床表现并不是特异的，因此，医务人员要确保在诊疗所有病人时始终采取标准防护措施。当诊疗急性呼吸道感染症状病人时，除标准防护措施外还应采取飞沫防护措施。诊疗疑似或确诊MERS病例时，应增加接触防护措施以及眼部保护措施。当进行可产生气溶胶的操作时，还需采取空气传播防护措施。 　　十一、前往中东旅行安全吗？WHO有关于MERS-CoV的任何旅行或贸易限制的建议吗？ 　　WHO不建议在入境口岸针对此病毒采取任何旅行或者贸易限制措施。 　　十二、WHO是如何应对中东呼吸综合征暴发的？ 　　WHO正与临床医生和科学家收集和共享科学证据，以更好地了解MERS-CoV及其所致的疾病MERS，并确定暴发应对重点、治疗策略和临床管理方法。WHO正与相关国家及国际伙伴协调全球卫生应对，包括提供相关情况的最新信息，开展风险评估，与国家当局联合调查，召开科学会议，对卫生行政部门和卫生技术机构开发关于临时监测的指南并开展培训，病例的实验室检测，感染的预防和控制和临床管理。总干事在国际卫生条例的框架下召开了一次紧急委员会，来讨论此事件是否为构成国际关注的突发公共卫生事件及应采取的公共卫生措施。紧急委员会将根据疫情形势需要再次召开。 　　十三、WHO建议？ 　　成员国 　　WHO鼓励所有的成员国加强严重急性呼吸道感染（SARI）的监测，并对任何异常的SARI 或肺炎病例进行仔细回溯；要求成员国向WHO通报或确认所有可能病例或确诊病例；还鼓励各国提高对MERS的认识，并为旅客提供如下信息。 　　病例鉴定和调查相关信息： 　　http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_CoV_investigation_guideline_Jul13.pdf? 　　实验室样品处理程序： 　　http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_Lab_recos_16_Sept_2013.pdf?ua=1 　　临床管理指南： 　　http://who.int/csr/disease/coronavirus_infections/InterimGuidance_ClinicalManagement_NovelCorona virus_11Feb13u.pdf?ua=1 　　医务工作者 　　感染防控措施对于预防卫生保健机构可能出现的MERS-CoV传播至关重要。向MERS疑似或者确诊病例提供医护服务的卫生保健机构应当采取适当措施，减少将病毒从感染病人传给其他病人、医务人员和探访者的危险。应当针对医务人员开展感染防控技能教育和培训并定期更新知识。 　　感染防控措施指南： 　　http://www.who.int/csr/bioriskreduction/infection_control/publication/en/ 　　http://who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_home_care.pdf?ua=1 　　国家、从业者和个人旅游忠告 　　下面的建议用以减少旅行者和与之旅行相关的工作人员（包括运输人员和地勤人员）被病毒感染的风险，并增加旅行者疾病的自我报告。 　　告知那些患有基础性疾病（例如糖尿病、慢性肺部疾病和免疫缺陷等）前往中东的旅行者们，在旅行中会增加他们患病的风险，包括中东呼吸综合征。 　　使出境旅行者和旅行团知道一般旅行卫生预防措施信息，包括流行性感冒和旅行者腹泻等疾病信息，一般情况下这将降低感染的风险。具体的重点在于：经常用肥皂和清水洗手（手没有明显的脏时，可采用手搓）；坚持食用好的食物，如避免食用未煮熟的肉或在不卫生条件下的制作的食物，并在吃水果和蔬菜前恰当清洗；保持良好的个人卫生。 　　为所有旅行团组织前往中东的旅行者，提供可用的健康咨询信息，并将这些材料放在重要的位置（如旅行社或出发地点）。可采用不同类型的信息传播方式来把信息传达给旅行者，如在飞机和船只上播报健康警报，横幅、小册子，在国际入境口岸播放广播公告等。旅行咨询信息应该包括MERS-CoV的最新信息和指导旅行时如何避免疾病。 　　建议那些出现明显急性呼吸道疾病，并伴有发热和咳嗽（严重到足以干扰一般的日常活动）的旅行者：减少与他人接触防止感染他们；咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮住口鼻，用后将纸巾丢进垃圾箱并洗手，或者，如果这不能做到，咳嗽或打喷嚏时对着上衣的袖子上，而不是手上；尽快向医务人员报告。 　　建议从中东地区旅行归来的旅行者，如果回来后两周内发现有明显急性呼吸道疾病，并伴有发热和咳嗽（严重到足以干扰一般的日常活动），应立刻就医，并通知当地的卫生部门。 　　建议曾密切接触过从中东地区归来、出现明显急性呼吸道疾病并伴有发烧、咳嗽（严重到足以干扰一般的日常活动）的旅行者的人群，如果接触后出现类似症状，要报告给当地的卫生部门，以进行MERS-CoV检测。 　　提醒医务人员和医疗机构注意从中东地区回来的并伴有急性呼吸道疾病的旅行者感染MERS-CoV的可能性，特别是那些发热、咳嗽和肺器质性疾病的（例如：肺炎或急性呼吸窘迫综合症）患者。如果临床表现表明可能为MERS，应根据WHO的病例定义开展MERS-CoV实验室检测，并采取感染预防和控制措施。临床医生也要意识到免疫功能不全患者可能出现非典型表现。 　　根据《国际卫生条例》的要求，各国应确保采取常规措施，以评估在交通工具（比如飞机和船）和入境口岸发现的患病旅行者，并能对有症状的旅客采取安全措施送至医院或指定的机构，以进行临床评估和治疗。如果患者出现在飞机上，可以使用乘客定位表格。此表格对于收集乘客的联系信息非常有用，可在需要时用于随访。
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